在1-2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中可以检测到ROS1融合突变，该突变也是继EGFR、ALK融合后第3条靶向通路。第一款靶向治疗药物克唑替尼在这部分患者中应用已有接近10年时间。同时，新药物陆续公布了在这部分患者中的数据。笔者结合近10年临床研究数据及临床医生关心的问题，进行摘要总结，与同行分享。
目前，哪些药物已经公布了在ROS1阳性患者中的研究数据？（随机对照或单臂、前瞻性II期临床研究）
目前，笔者查询到克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、洛拉替尼、Repotrectinib、TQB-3101、Talaetrectinib等8款药物均公布了在ROS1阳性NSCLC患者中的研究数据。
初治患者中的疗效及安全性如何？
克唑替尼：标准剂量为250mg口服，每日两次。第一款获批用于治疗ROS1融合阳性NSCLC患者的靶向治疗药物。在高加索人群及亚裔人群中的研究数据分别发表于NEJM和JCO杂志。在高加索人群的研究中，研究者共纳入50例ROS1阳性晚期NSCLC患者接受克唑替尼治疗，ORR为72%，中位PFS为19.2个月，49%的患者出现死亡事件时，中位OS为51.4个月。整体不良事件谱与治疗ALK融合的患者类似。任何级别治疗治疗相关不良事件发生率为94%，较常见的3级及以上治疗相关不良事件包括低磷血症（10%）、中性粒细胞减少（10%）、转氨酶升高（4%）及恶心（2%）。高加索人群中还有另外一项前瞻性临床研究——EUCROSS研究，共纳入34例患者，ORR和中位PFS分别为70%和20.0个月。在中国人群的注册性研究中，共纳入127例患者，ORR和中位PFS分别为71.7%和15.9个月，与全球人群的研究数据基本类似。中位OS为32.5个月。与克唑替尼相关的3级不良事件发生率为25.2%，最常见的为中性粒细胞降低和转氨酶升高，占比分别为10.2%和5.5%，分别有15.7%和22.8%的患者剂量降低和治疗中断。
Repotrectinib：临床研究中的给药剂量为750mg，口服，每日一次。30例初治的患者中，ORR为67%，中位PFS为19.3个月，严重不良事件发生率为50%，并导致22%的患者治疗暂停。
恩曲替尼：治疗剂量为600mg，口服，每日一次。53例纳入分析的人群中，ORR为78%，中位PFS为19.0个月，中位OS目前尚未达到。3级和4级治疗相关不良事件分别为31%和4%，最常见的不良事件为体重增加（8%）和粒细胞缺乏（4%），未出现治疗相关的死亡事件。11%的患者出现严重不良事件。
洛拉替尼：治疗剂量为100mg，口服，每日一次。The Lancet Oncology发表了洛拉替尼治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC患者的1-2期临床研究。研究共纳入69例ROS1阳性患者入组，其中21例 （30%）患者为初治，40例 （58%）患者既往接受克唑替尼治疗，另有8例 （12%）的患者接受过1种非克唑替尼的TKI治疗或至少两种ROS1-TKI的治疗。初治队列中，ORR为62%，中位PFS为21.0个月。3级及以上不良事件发生率为49%。较常见的包括高甘油三酯血症（19%）、高胆固醇血症（14%），严重不良事件发生率为7%。
恩沙替尼：纳入59例患者，治疗剂量为225mg，口服，每日一次。但效果并不理想。ORR和DCR分别为27%和81.1%，DOR为4.8个月，中位PFS为4.6个月，中位至疾病进展时间为4.6个月，中位OS尚未达到，12个月OS率为67.6%。3级及以上治疗相关不良事件发生率为25.4%。
Repotrectinib：给药方式为160 mg，口服，每日一次，14天以后改为160 mg，口服，每日两次。注册性临床研究纳入71例初治患者，ORR为79%，中位PFS为 35.7个月。较常见的全因、任何级别不良事件包括：眩晕58%、嗅觉异常50%、感觉异常30%；3级及以上不良事件发生率为29%，较常见的为贫血（4%）和肌酸激酶升高（4%）。因不良事件导致治疗剂量降低、治疗中断和治疗终止的患者比例分别为38%、50%和7%。
TQB-3101：克唑替尼类似物。II期临床研究的给药剂量为300 mg，口服，每日两次。II期临床研究共纳入111例患者接受推荐给药剂量治疗，独立评审委员会评估的ORR为80.2%，中位PFS为16.5个月。接受标准治疗剂量的患者，3级及以上治疗相关不良事件发生率为46.9%，治疗相关视觉以及神经系统异常发生率分别为28.1%和34.4%。
Talaetrectinib：II期推荐给药剂量为600mg，口服，每日一次。67例未经TKI治疗的患者，ORR为92.5%，中位PFS为33.2个月，较常见的3级及以上不良事件包括谷草转氨酶升高（6.7%）、谷丙转氨酶升高（7.3%）、腹泻（3.4%）、粒细胞下降（4.5%），20.2%的患者因不良事件导致剂量降低，5.1%的患者治疗终止。
脑转移患者的疗效数据如何？
克唑替尼：在EUCROSS研究中，存在脑转移和不存在脑转移患者的中位PFS分别为9.4个月和20.0个月。
Repotrectinib：注册性临床研究中，分别有9例和13例初治及经治患者基线有脑转移且存在可测量病灶，ORR分别为89%和38%，1例接受过塞瑞替尼治疗的患者，出现客观缓解。
恩曲替尼：20例独立评审委员会评估存在脑转移的患者，ORR为55%，颅内PFS为13.6个月。
塞瑞替尼：塞瑞替尼的临床研究中，2例患者基线有脑转移且脑转移病灶可测量，两例患者的瘤体分别缩小66%和2.3%，评估为PR和SD。
洛拉替尼：初治和既往仅接受过克唑替尼治疗的无症状脑转移患者，颅内ORR分别为45%和25%。
TQB-3101：注册性临床研究中，基线33例患者有脑转移，11例患者颅内病灶可评估，ORR为72.7%，中位颅内PFS为10.1个月，6个月和12个月的颅内PFS率分别为71.6%和30.7%。
Talaetrectinib：注册性临床研究中，12例有脑转移且存在可测量病灶的患者，ORR为91.7%。
克唑替尼耐药后，可选的药物有哪些？
Repotrectinib：注册性临床研究纳入56例既往接受过ROS1-TKI治疗的患者，整体ORR为38%，中位PFS为9.0个月，中位OS为25.1个月。46例接受克唑替尼治疗的患者，ORR为39%，9例接受恩曲替尼治疗的患者，ORR为22%。
洛拉替尼：洛拉替尼的相关临床研究中，共纳入40例既往接受克唑替尼治疗的患者，ORR为35%，中位PFS为8.5个月。
Talaetrectinib：42例经过克唑替尼治疗，ORR为52.6%，中位PFS为11.8个月。
数值上看，疗效更好的药物有哪些？
来自Repotrectinib和Talaetrectinib，注册性临床研究的PFS数据均在35个月左右，且展示了良好的安全性及入颅脑的效果。
对ALK融合有效的药物，对ROS1一定有效吗？
不一定。ROS1融合基因和ALK融合基因，其胞内段酪氨酸激酶域77%的氨基酸同源。因此，针对ALK融合突变的药物，可能对ROS1融合同样有效，但部分药物不符合这一规律。一线治疗中，如恩沙替尼治疗ALK阳性NSCLC患者，展示了良好的抗肿瘤活性和持久的肿瘤缓解，但是在治疗ROS1阳性的NSCLC患者中，其ORR仅为27%，中位PFS仅为4.6个月；后线治疗中，如塞瑞替尼治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者有效，但是在ROS1阳性且克唑替尼耐药的患者中，则基本无效。
耐药机制是什么?
包括on-target和off-target两种机制。具体机制及所占比例与患者前线接受的研究药物有关。既往一项研究显示，接受克唑替尼和洛拉替尼治疗后，分别有38%和46%的患者存在ROS1二次突变。接受克唑替尼治疗后的常见耐药机制包括：G2032R（30%）、D2033N （2.4%）和S1986F （2.4%）；接受洛拉替尼治疗后，相应的耐药机制分别有L2086F （3.6%）、G2032R/L2086F （3.6%）、G2032R/S1986F/L2086F（3.6%）和S1986F/L2000V （3.6%）。Off-target机制包括MET 扩增（4%）、KRAS G12C （4%）、KRAS扩增 （4%）、NRAS突变 （4%）和
MAP2K1突变（4%）。值得注意的是，对于一线接受Repotrectinib治疗的患者，未发现与ROS1二次突变有关的耐药机制，展示了其对ROS1不同突变广泛的覆盖能力。
不同融合伴侣对患者疗效有影响吗？
融合伴侣与ROS1-TKI疗效的相关性存在争议。在PROFILE-1001研究中，未发现 ROS-1融合伴侣与客观缓解率之间存在相关性。
在EUCROSS研究中，携带CD74融合的患者，其ORR和PFS较不携带CD-74融合的患者数值上更优，但样本含量较小，差异无统计学意义。
一项回顾性研究发现非CD74融合的患者，接受克唑替尼效果更好。
携带G2032R突变的患者，可以接受哪些药物治疗？
由于G2032R突变是难治性突变，对多种TKI类药物均耐药，因此研究着重关注了携带G2032R突变的患者疗效。
Repotrectinib：注册性临床研究中，17例携带这一突变的患者中，ORR为59%。
Taletrectinib：注册性研究中，5例携带G2032R突变的患者，4例出现客观缓解。
参考文献略
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