由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期十邑论坛带来了来自布朗大学Legorreta癌症中心Alexander G. Raufi教授对MATTERHORN研究和KEYNOTE-585研究的亚组数据分析，【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。
泉州市第一医院 肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
标准围术期化疗方案
早在2006年，MAGIC研究重新定义了可切除食管下段或食管胃交界处腺癌的治疗方法，证实了3周期新辅助ECF方案的降期效果。围术期ECF联合手术组和单纯手术组的5年总生存（OS）率分别是36% vs 23%。随后来自欧洲的FNCLCC/FFCD研究也表明基于氟尿嘧啶和顺铂的新辅助治疗方案可较单纯手术切除显著提高患者的5年OS和无病生存（DFS）率，两组5年OS率为38% vs 24%。随后FLOT4-AIO研究证实FLOT围手术期治疗方案优于ECF/X方案，5年OS率分别是45% vs 36%（图1）。之后，FLOT一直是此类患者的标准治疗方案。
图1 FLOT4研究OS
这些研究主要纳入欧洲国家患者。来自东方的研究数据也表明围手术期治疗对于局部晚期肿瘤患者是一种合理的治疗方法。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了PRODIGY研究5年和8年的OS率，结果显示和单纯辅助化疗相比，围术期化疗的OS有所改善，两组5年OS率分别是66.8% vs 63%。
新辅助化疗可通过减瘤和降低手术复杂性而增加原发肿瘤降期和R0切除率，达到局部控制。此外，新辅助全身化疗耐受性更好，可以早期治疗肿瘤隐匿性微转移，达到远处控制。更重要的是MAGIC研究和FLOT4研究都证明新辅助化疗不影响根治性手术的进行。但是，依旧有1/4的患者会在切除术后1年内复发，如何进一步改进疗效是重要临床问题。
晚期胃癌免疫治疗进展
近年来，免疫疗法已经整合到胃食管癌的治疗中。例如在转移性胃癌患者中，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和替雷利珠单抗联合化疗等方案都已经证实可较单纯化疗带来OS获益。同时研究表明具有较高PD-L1表达的患者更能从免疫联合治疗中获益。CheckMate 649研究采用28-8抗体进行PD-L1检测，显示CPS≥1的患者OS HR为0.74，CPS≥5患者的HR是0.69，而CPS≥10的人群HR是0.66。KEYNOTE-859研究采用22C3评分标准，显示CPS≥1的患者OS HR是0.74，CPS≥10的患者HR是0.65。 RATIONALE-305研究采用SP263，也就是TAP评分标准，结果显示TAP≥5的人群OS HR是0.74。
围术期免疫治疗进展——MATTERHORN研究亚组分析
MATTERHORN和KEYNOTE-585研究是胃癌领域两项大规模的围术期化疗联合免疫治疗试验。第一份摘要是MATTERHORN研究中病理完全缓解（pCR）率的地理位置亚组分析。MATTERHORN研究是一项大型Ⅲ期随机对照研究，评估了使用或不使用度伐利尤单抗联合FLOT化疗的围术期治疗。研究的主要终点是无事件生存期（EFS），次要终点是OS和改良Ryan标准评估的pCR。pCR定义为切除时原发肿瘤或切除淋巴结中没有残留存活肿瘤细胞（图2）。
图2 MATTERHORN研究试验设计
试验组和对照组患者基线特征均衡。纳入患者中大多数为胃癌患者，占67%~68%。近90%的患者为T3或T4。大多数患者淋巴结阳性，占69%~70%。根据TAP标准，90%患者为PD-L1阳性，也即PD-L1≥1。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了pCR结果，显示免疫治疗的加入将pCR从7%提高至19%。
参考DANTE研究和FLOT4研究，FLOT方案的pCR率分别是15%和16%。而MATTERHORN研究的FLOT对照组pCR率为7%。为什么MATTERHORN研究的FLOT组pCR率低于预期？MATTERHORN和FLOT4研究主要在德国进行，MATTERHORN研究德国亚组分析显示FLOT的pCR率为13%，FLOT+免疫的pCR率为30%，可能是因为德国人在FLOT方案应用方面拥有更多经验，剂量强度更高或者分期更准确。在德国，腹腔镜分期十分常见。在非亚洲区域，欧洲的pCR率是18% vs 8%，南美的pCR率是17% vs 5%。而北美队列中，pCR率达到29% vs 8%。亚洲队列纳入较多T4患者，试验组和对照组分别是60%和54%，而非亚洲队列纳入更多T3患者，试验组和对照组分别是72%和74%。亚洲队列纳入了更多淋巴结阳性患者，试验组和对照组分别是78%和77%，非亚洲队列则分别是67%和68%。但是亚洲队列和非亚洲队列的pCR率相同，均为19%（图3）。除了PD-L1阴性患者外，所有队列似乎都能从免疫联合化疗中获益。
图3 亚洲和非亚洲患者的pCR
降期方面，试验报告显示相当多患者手术切除时达到了T0和N0，添加免疫治疗后出现了显著降期。为什么淋巴结阳性患者的降期率如此重要？这是因为局部复发少见。MAGIC研究中尽管60%的患者没有接受D2手术切除，但接受ECF方案治疗患者的局部复发率约为14%，而远处复发率为24.4%。FLOT研究中局部复发的比例为1.6%~3%，而远处复发率占到23.7%~32%。因此，新辅助化疗后的淋巴结阳性可能比原发肿瘤反应更能预测死亡率，这表明需要根除远处转移提高生存率。
研究表明在FLOT方案当中添加度伐利尤单抗可增加pCR率，提高肿瘤降期，并且不存在显著地区差异。研究暂时不会改变目前治疗标准，还需要等待EFS和OS数据。
围术期免疫治疗进展——KEYNOTE-585研究FLOT队列分析
2023年ESMO大会公布了KEYNOTE-585研究主要队列和FLOT队列的EFS和OS结果，显示二者均未达到显著的统计学差异（图4）。约80%的患者被归入主要队列，接受双药化疗方案，仅20%患者接受了FLOT方案的治疗。
图4 主要和FLOT队列的EFS和OS
FLOT队列接受围术期FLOT±免疫治疗，接受免疫治疗的患者在术后接受维持免疫治疗（图5）。两组基线特征均衡，大多数患者为PD-L1阳性，每组约占75%。绝大多数患者为T3或T3以上，约2/3的患者淋巴结阳性。FLOT队列同样证实联合治疗提高pCR率，两组分别是17% vs 7%（图6），对照组同样低于预期。MATTERHORN和KEYNOTE-585研究大多数患者T分期较晚，KEYNOTE-585研究FLOT亚组试验组和对照组中cT3/T4患者分别占95%和93%，MATTERHORN研究则分别占89%和92%。这些肿瘤更难降期和切除。
图5 KEYNOTE-585研究设计
图6 FLOT队列pCR
研究显示尽管EFS有改善趋势，但是未转化为OS获益（图7）。亚组分析显示没有任何亚组从免疫联合FLOT治疗中获益，包括PD-L1阳性（PD-L1 CPS≥1）患者。CPS≥5或10的患者数据尚未报道，值得关注。
图7 FLOT队列EFS和OS
研究未取得OS获益，可能是由于辅助治疗不足。帕博利珠单抗联合FLOT组中完成辅助治疗的患者减少10%，两组分别是45%和54%，而剂量强度非常重要。此外，也有可能原发灶和转移灶以及不同部位肿瘤的生物学特征不同。针对转移灶的研究数据表明原发灶淋巴结和远处转移灶的PD-L1阳性的不一致率高达33.3%。因此，虽然原发肿瘤的免疫反应增强，特别是PD-L1阳性率高的肿瘤，但远处转移灶可能增加免疫逃逸，阻碍了微转移灶的根除。
研究显示在FLOT中添加帕博利珠单抗将pCR率明显提高10%。尽管EFS具有获益趋势，但是未转化为OS获益。KEYNOTE-585研究未显示出治愈率有意义的提高。
与KYENOTE-585研究相比，MATTERHORN研究中所有患者都接受了三药化疗，且63%的患者能够完成围术期FLOT方案的治疗，KYENOTE-585研究FLOT亚组中只有约48%的患者能够完成治疗。如果MATTERHORN研究也是阴性结果，我们将会聚焦于更有可能获益的人群，比如疾病分期更早，或PD-L1 CPS≥10的人群。需要找到更有效的新型药物组合，才能真正治愈这些疾病。
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