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肺腑之言I从临床研究到临床实践，特泊替尼助力METex14跳突NSCLC患者长期获益

02月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET外显子14 跳跃突变（METex14跳突）是非小细胞肺癌（NSCLC）的少见致癌驱动突变之一，通常与肿瘤不良预后相关，在NSCLC中的发生率约为0.9%-4%。特泊替尼是全球首个获批用于治疗携带METex14跳突晚期NSCLC患者的口服MET抑制剂，已于2023年12月5日在国内正式获批上市。以特泊替尼为代表的MET靶向药物的获批丰富了临床治疗选择，将全面改写国内此类患者的诊疗格局。那么，真实世界临床实践中特泊替尼的疗效和安全性如何？在此，我们特邀海南省肿瘤医院蒙燕医生分享4例特泊替尼治疗METex14跳突晚期NSCLC患者的诊疗经过，并邀请海南省肿瘤医院王美清教授解读和点评，以期为临床治疗提供参考，使更多患者获益。

专家简介

王美清教授

海南省肿瘤医院内科二区主任主任医师

海南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员
海南省医师学会肿瘤内科医师分会副会长
海南省抗癌协会肿瘤支持治疗委员会副主任委员
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）肺癌专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会消化肿瘤分委常委
海南省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗专业委员会常委
海南省肿瘤协会委员

蒙燕医师

海南省肿瘤医院肿瘤内科二区副主任副主任医师

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肝癌专委会委员
海南省真实世界数据医保应用专家咨询委员会委员
海南省抗癌协会肿瘤分子靶向与免疫专委会常委
海南省医学会肿瘤学分会第六届青委会委员
擅长消化道肿瘤内科诊治及博鳌先行区临床急需进口药品使用的患者管理

初治病例：精准突破显奇效

病例简介

患者：男性，71岁，PS1分，既往吸烟。患者于2022年2月在当地诊所行胸部CT检查，提示左侧胸腔积液。进一步检查确认左肺上叶腺癌，并有胸膜、纵隔和左肺门淋巴结转移。基因检测（ARMS法）显示为METex14跳突。最终确诊为左肺腺癌cT2bN2M1（胸膜转移）METex14跳跃突变。

图1. 病例1基因检测报告

治疗经过

经评估该患者有特泊替尼治疗指征，于2022年3月开始特泊替尼（450mg QD）口服治疗。给药后首次评效即显示肿瘤显著缩小，且胸腔积液控制良好。后续规律每12周左右随访复查评效，显示达到部分缓解。血常规及肝肾功能未见异常。期间出现双侧下肢水肿（2级），在口服利尿剂后缓解。患者目前仍在接受特泊替尼治疗，PFS>22个月。

图2. 病例1影像学资料

初治合并BRAF突变病例：安全抑瘤为良方

病例简介

患者：女性，65岁，PS 1分，从不吸烟，有高血压病史。患者2021年12月因“右侧面部及右上肢麻木半月余”行CT检测提示左肺周围型肺癌伴双肺多发转移。NGS检测提示METex14跳突合并BRAF V600E突变。

图3. 病例2基因检测报告

治疗经过

经评估患者有特泊替尼治疗指征，且无治疗禁忌。于2022年4月开始接受特泊替尼（450mg QD）治疗，后续分别于2022年7月、10月、2023年1月影像学复查评效，提示疾病稳定，肿瘤控制良好。血常规及肝肾功能未见异常。期间仅出现双侧下肢水肿（2级），在口服利尿剂后缓解。患者目前继续接受特泊替尼治疗，每隔8~12周评估复查疗效，复查结果显示疾病持续稳定，PFS>18个月。

图4. 病例2影像学资料

化疗不耐受且合并用药病例：重拾希望迎新路

病例简介

患者男性， 69岁，PS 1分，既往吸烟，有高血压病史、急性心梗病史（已置支架）、脑梗病史。合并用药：抗凝、降压药、降脂药及治疗心衰药物。2022年2月因“间断咳嗽、咳痰2月余”行PET-CT及病理活检后确诊转移性肺腺癌。2022年3月下旬接受PP方案（培美曲塞+奈达铂）治疗一周期，耐受性差。 NGS检测提示METex14跳突。

图5. 病例3基因检测报告

治疗经过

经评估患者有特泊替尼治疗指征，于2022年4月开始接受特泊替尼（450mg QD）治疗，2022年7月、9月、12月复查提示肿瘤较前有所退缩，评价疾病稳定（SD），治疗有效。PFS为 20个月。患者总体安全性良好，血常规、肝肾功能未见异常。仅出现1级肢体水肿，无需药物干预。

图6. 病例3影像学资料

其他MET-TKI不耐受病例：峰回路转得新机

病例简介

患者男性， 61岁，PS 1分，既往吸烟。2022年体检发现左肺上叶磨玻璃结节影（GGO），考虑恶性。2023年5月行PET-CT及病理活检后确诊肺腺癌，NGS检测提示METex14跳突。

图7. 病例4基因检测报告

治疗经过

2023年6月14日口服赛沃替尼 600mg QD，期间出现皮疹、发热，7月21日因肝功能异常停药并住院治疗。 8月21日开始特泊替尼（450mg QD）治疗，安全性可，且肝功能指标未见异常。10月16日、12月21日于当地复查CT均显示疾病稳定。

专家点评

脱颖而出：特泊替尼引领靶向治疗精准发力推动患者持续获益

特泊替尼是全球首款获批的高选择性MET抑制剂，最早于2020年在日本上市，随后相继在FDA、EMA等多个国家和地区获批，目前已在中国内地正式批准上市¹，为广大METex14跳突的NSCLC患者带来福音。与此同时，特泊替尼也得到了NCCN和CSCO等国内外指南的一致推荐^2-3。

2023年ASCO大会更新了特泊替尼II期VISION研究中位随访32.6个月的结果，并同步发表于JAMA Oncology上^4-5。队列A+C中经组织检测确认METex14跳突（T+）的初治患者（N=111）和经治患者（N=97）的ORR分别为58.6%和49.5%，mPFS为15.9个月和11.5个月，mOS为29.7个月和20.4个月。长期随访安全性结果与既往报道一致，整体安全可控。2023 WCLC大会也公布了其亚洲人群的长期随访数据⁶，初治患者（N=50）和经治患者（N=56）的ORR分别为64%和50%，mPFS为16.5和12.1个月，mOS为32.7和23.7个月。特泊替尼在亚洲患者中的疗效与整体人群一致。VISION研究长期随访结果再次验证了特泊替尼在METex14跳突晚期NSCLC患者中稳健且持久的疗效。2023年ELCC和ESMO大会公布的VISION研究用药顺序分析^7-8均提示，特泊替尼用药前后，使用铂类化疗和/或含IO方案的治疗疗效均有限。METex14跳突患者多为老年患者，有较少的机会接受多线全身治疗，因此将最有效治疗手段前移十分重要。对于METex14跳突人群应尽早使用靶向治疗，以最大限度地提高从高选择性MET抑制剂获益的人群比例。因此，以特泊替尼为代表的高选择性MET-TKI应作为METex14跳突晚期NSCLC患者的首选治疗方案。

特泊替尼，METex14跳突患者的安心之选

目前在国内上市的MET抑制剂有赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼和特泊替尼等，连同在国外上市的卡马替尼，为医生和患者提供了更多的治疗选择。临床实践中追求优质疗效的同时，还需要严守安全关，做到疗效与安全两手抓。

MET-TKI的常见不良反应包括外周水肿、低白蛋白血症、肌酐升高、胃肠道紊乱、肝不良反应等⁹，多为1~2级，整体安全可控。水肿是所有MET-TKI共同常见不良反应，治疗外周水肿最常见的干预措施依次为使用利尿剂、非药物措施、MET-TKI剂量中断和减量。2023年ELCC大会报道了MET-TKI引起外周水肿的真实世界经验分析¹⁰以及2023年4月中华肿瘤杂志发布的《赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识》¹¹为MET-TKI导致的外周水肿提供了解决方案。这些数据和共识帮助临床对于外周水肿进行积极干预和科学管理。

不同MET抑制剂不良反应谱略有不同，上述共识还指出，不同于其他MET抑制剂导致停药的主要不良反应为水肿，赛沃替尼导致停药的主要不良反应为肝不良反应和严重过敏反应。因此在临床应用赛沃替尼时，还应特别注意肝功能监测和过敏症状的识别。

此外，临床实践中临床医生除了注重药物本身的疗效及安全性，还会关注药物和药物之间的相互作用。尤其是老年患者常伴有基础合并症的诊疗，药物间相互作用（DDI）可能会影响药物的疗效。研究表明，特泊替尼与CYP3A4抑制剂（伊曲康唑）和CYP/P-gp诱导剂（卡马西平）的药物相互作用较弱¹²。而卡马替尼与强效CYP3A4抑制剂伴随使用可能会影响卡马替尼的暴露量，从而可能增加不良事件的发生¹³。强效CYP3A4诱导剂可能使赛沃替尼的暴露量显著减少，因此也应尽可能避免赛沃替尼与强效CYP3A4诱导剂共同给药¹⁴。

以上4例患者基础情况各异，有METex14跳突初治患者、既往经化疗/其他MET-TKI不耐受患者以及共突变患者。得益于乐城医疗先行示范区的政策因此可以提早使用特泊替尼，4位患者均取得了稳健且持久的疗效获益，耐受性良好，中国真实世界病例验证了特泊替尼的疗效和安全性。基于特泊替尼在VISION研究的出色结果，特泊替尼已在中国成功获批用于治疗METex14跳突NSCLC的适应证，这将助力更多患者获得高质量的治疗，提高生存预后。相信随着包括特泊替尼在内的MET抑制剂的临床广泛应用，将为MET通路异常的NSCLC患者带来更佳的治疗选择和更大的生存希望。

参考文献

1.国家药品监督管理局政府服务门户。
2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non Small Cell Lung Cancer（Version 3.2023）
3.中国临床肿瘤学会. 非小细胞肺癌诊疗指南2023.
4.Paul K, et al. 2023 ASCO 9060.
5.Mazieres J,et al. JAMA Oncol. 2023;9(9):1260-1266.
6.Ahn M J,et al. 2023 WCLC P2.11.02.
7.Xiuning Le, et al. 2023 ELCC. Poster 34P.
8.Viteri S, et al. 2023 ESMO 1380P.
9.A.Cortot et al, Clinical Lung cancer 2022
10.Roberto F, et al. 2023 ELCC Abstract 33P (ID 404).
11.赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识中华肿瘤杂志. 2023;45(4):298-312.
12.Low sensitivity of tepotinib to DDI with CYP3A4 and P-gp modulators. 2023 ASCPT Poster PII-058
13.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/213591Orig1s000MultidisciplineR.pdf
14.Br J Clin Pharmacol. 2022; 88: 655–668. Clinical evaluation of the potential drug–drug interactions of savolitinib: Interaction with rifampicin, itraconazole, famotidine or midazolam

责任编辑：Nydia
排版编辑：Crystal

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