2024年1月29日，张力教授团队关于肺癌免疫治疗的最新成果“QL1706（抗PD-1/CTLA-4组合抗体）联合化疗±贝伐珠治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）：一项多队列II期研究”在线发表于国际医学权威期刊《信号转导和靶向治疗》（影响因子：39.3）（Signal Transduction and Targeted Therapy），丰富了肺癌免疫治疗的临床研究数据。为深入解读该研究成果对NSCLC治疗的临床价值，【肿瘤资讯】特邀该研究团队的张力教授、方文峰教授、黄岩教授接受采访，以期及时传递前沿学术进展，推动学科发展。
中山大学肿瘤防治中心，内科主任，博导，肺癌首席专家
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会 副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO） 常务理事
CSCO-免疫治疗专家委员会 候任主委
广东省医学会临床研究学分会 主任委员
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会 主任委员
广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）
中山大学附属肿瘤医院
“国家高层次人才项目青年人才”
“广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”
“广东省杰出青年医学人才”
“广州市珠江科技新星”
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CSCO鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员
研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究
主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（6项）
代表论著：Cancer Cell、JCO、Lancet Oncology（2篇，2021，2018）、STTT、 Molecular Cancer、 Nature Communications、J Thorac Oncol、Clinical Cancer Research、JITC等
博士，硕士生导师
中山大学肿瘤防治中心内科主任医师
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常务委员
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会主任委员
双免药物QL1706结构优化，疗效和安全性同步提升
方文峰教授：经典的CheckMate-227及CheckMate-9LA研究开启了肺癌双免治疗的探索之路，为患者带来了生存获益的显著改善。但在临床实践中，与PD-1抑制剂相比，PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合后可能导致更高的免疫相关不良事件（irAE），限制了该联合方案的应用。为了进一步改善双免联合方案的安全性，临床通过减少使用剂量、延长给药间隔等展开了诸多探索；与此同时，通过抗体改造调整药物半衰期、减少药物暴露有望从根本上实现irAE的有效控制。
QL1706是通过MabPair新技术平台产生的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，每种抗体成分均进行了优化，以期达到理想的靶标覆盖率和更好的抗体效能。尤其是CTLA-4抗体经改造后清除半衰期缩短，能够减少暴露时间并降低irAE风险。
此前，Journal of Hematology&Oncology杂志（IF=23.168）发表了关于QL1706的首次人体大型I期临床研究。结果证实了经优化和改造后的QL1706不良事件发生率明显降低，耐受性良好，且在NSCLC、鼻咽癌、宫颈癌等多个瘤种中均显示出良好的抗肿瘤活性。基于该研究数据，QL1706联合其他疗法的多项临床研究均在积极开展，期待其能够早日应用于临床，为肿瘤患者带来治疗获益。
探索QL1706治疗价值，多队列设计寻求最优治疗模式
黄岩教授：化疗联合免疫治疗现已成为驱动基因阴性晚期NSCLC患者的重要一线标准治疗选择。但总体而言，PD-1抑制剂联合化疗的疗效仍未完全满足患者的治疗需求，患者的长期生存仍有提升空间；CheckMate-227研究和CheckMate-9LA研究让我们看到双免联合疗法在晚期NSCLC中的治疗价值，但双免疫疗法的安全性问题却不容忽视。
因此，探索具有更好疗效、更高安全性的NSCLC治疗方案，突破现有疗效，实现晚期NSCLC患者的长程管理，延长患者生存获益，是仍然值得临床思考的话题。QL1706是一种新型PD-1/CTLA-4双特异性抗体，其在早期临床研究中初步显示出优异疗效和良好安全性，为进一步探索QL1706在NSCLC中的治疗价值，我们团队在张力教授的带领下开展了此项临床研究，该研究为一项在中国开展的多队列、开放标签、单臂II期研究，旨在评估QL1706＋化疗±贝伐珠单抗在晚期NSCLC患者中的疗效和安全性；而在研究设计中，我们预先设置了长疗程化疗、短疗程化疗以及不同维持治疗方案的多个队列，以期优化双免治疗模式，实现患者的精细化分层管理，为免疫治疗拓展更多获益人群。
值得关注的是，研究还特别聚焦于EGFR-TKI耐药人群，设置了该队列研究。既往研究探索发现，针对此类患者，免疫联合化疗的KEYNOTE-789和CheckMate-722研究未取得阳性结果；IMpower 150研究提示免疫治疗＋抗血管生成药物＋化疗在不论是否携带EGFR突变的经治晚期NSCLC患者中均有获益潜力。因此，我们开展的此项研究也借鉴了这一治疗模式，以探索QL1706＋抗血管生成药物＋化疗在EGFR-TKI耐药NSCLC患者中的治疗价值。
聚焦EGFR-TKI耐药人群未被满足治疗需求，以期改善生存获益
方文峰教授：目前，国际上已有PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂的联合方案获批用于晚期NSCLC的治疗。本研究聚焦于 IIIB/C~IV期NSCLC患者，旨在探索双特异性抗体QL1706联合不同治疗方案在晚期NSCLC患者中的治疗价值。
在研究的设计阶段，进行了深入的思考。在人群选择方面，细致划分了晚期鳞状NSCLC及非鳞状NSCLC，以及驱动基因阴性患者和驱动基因阳性但靶向治疗失败患者，按照患者的特点划分不同队列；在治疗方案角度，考虑到患者患者的耐受性，我们对化疗给药强度进行了深入思考，最终确定了2周期化疗和4周期化疗的不同方案，以期探索优化治疗剂量、给药强度等。
本研究的最大亮点在于聚焦于驱动基因阳性人群，在EGFR-TKI治疗进展后的耐药人群中探索了新型治疗模式的疗效。针对此类患者，全球已经开展了化疗联合免疫治疗、化疗联合抗血管生成药物和双免治疗等模式的诸多探索，但大多数研究只显示无进展生存期（PFS）的延长，总生存期（OS）却未见明显改善。因此，此类患者的治疗需求仍未被满足。本研究在前期探索基础上，在队列5中设计了针对EGFR-TKI治疗耐药人群的四药联合（QL1706+抗血管生成药物+化疗）方案，希望最终能够给患者带来OS获益；也希望该研究数据能够为后续大型临床研究的开展提供循证医学证据支持。
研究数据亮眼，QL1706治疗NSCLC疗效及安全性优势凸显
黄岩教授：研究共纳入91例NSCLC患者，EGFR野生型患者60例，IV期患者占比91.7%，鳞状和非鳞状NSCLC分别占比46.7%、53.3%；EGFR突变型患者31例，均为IV期非鳞状NSCLC患者，分别有51.6%、61.3%的患者既往接受过抗血管生成药物治疗和第三代EGFR-TKI治疗。
研究的疗效结果显示，队列1-4患者的总体客观缓解率（ORR）为45%，疾病控制率（DCR）为88.3%，中位疾病缓解持续时间（mDOR）未达到，mPFS为6.8个月，预估1年PFS率为34.1%，mOS未达到。
在鳞状NSCLC患者中，队列1（QL1706+2周期化疗）对比队列2（QL1706+4周期化疗）显示出数值更高的ORR（58.8% vs 36.4%），两队列的DCR结果相当（94.1% vs 90.9%），两队列的mPFS分别为未达到和5.3个月。
在非鳞状NSCLC患者中，队列3（QL1706+2周期化疗）和队列4（QL1706+4周期化疗+贝伐珠单抗）的ORR、DCR结果相当。队列3和队列4的mPFS分别为5.4个月和7.7个月，与队列3相比，队列4的6个月、9个月PFS率更高（53.3% vs 46.3%，46.7% vs 27.8%）。
在EGFR-TKI耐药人群（QL1706＋4周期化疗＋贝伐珠单抗）的队列5中，总体ORR达到54.8%，中位TTR为1.5个月，mDOR为7.0个月，DCR为93.5%，mPFS为8.5个月。更加值得一提的是，EGFR-TKI耐药人群中，有超过一半（52.6%）的患者既往接受过第三代EGFR-TKI，这些患者的ORR为52.6%，DCR为94.7%；与此同时，有16例患者既往接受过抗血管生成药物治疗，其中56.3%患者达到PR，ORR为56.3%，DCR达到100%。
表1 疗效分析
安全性也是多药联合方案中备受关注的话题。本研究治疗方案的总体耐受性良好。尤其是在EGFR-TKI耐药的EGFR敏感突变患者中，不论既往是否接受过抗血管生成药物治疗，QL1706联合化疗联合抗血管生成药物均显示出更优疗效和可控的安全性。
期待后续探索顺利开展，不断丰富QL1706循证医学数据
张力教授：新型双功能组合抗体QL1706可同时阻断PD-1和CTLA-4两个靶点，经过结构改造，减少了药物毒性。前期研究发现，QL1706在包括NSCLC患者在内的晚期实体瘤患者中显示出良好的抗肿瘤活性。本项临床研究主要聚焦于NSCLC，针对EGFR突变和野生型患者均进行了治疗探索；同时探索了不同化疗剂量时的疗效和安全性差异。
研究结果证实，无论组织学类型如何，QL1706＋化疗±抗血管生成药物一线治疗晚期NSCLC均显示出令人鼓舞的活性和良好的安全性。针对EGFR-TKI耐药人群，不论既往是否接受过抗血管生成药物，QL1706＋贝伐珠单抗＋化疗均能带来获益。因此QL1706＋化疗＋贝伐珠单抗可能是该人群更安全、更高效的治疗选择。本研究的疗效及安全性数据，有望改变双免疫疗法因毒性高而临床应用受限的局面，进一步提高免疫治疗的疗效和获益，为更多肺癌患者带来治疗机会。
未来研究方面，基于早期临床研究结果，QL1706已在多个实体瘤领域崭露头角、展现优势，并在肺癌领域布局了多项临床研究，包括探索QL1706联合化疗用于PD-L1阴性NSCLC患者的疗效，以及后续将开展的其他III期研究。总体上我们非常期待QL1706联合治疗模式得到大型临床研究的证实，期待QL1706联合疗法解锁新型治疗模式，开拓免疫治疗新局面。
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