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Lancet Oncol｜选择性雄激素受体调节剂Enobosarm在AR+/ER+/HER2-乳腺癌中的探索

02月19日

编译：肿瘤资讯

来源：The Lancet Oncology

雄激素受体（AR）在乳腺癌中的高表达揭示了其在疾病进展中的关键作用。尽管雄激素治疗曾被用于乳腺癌，但由于当时对激素受体的认识有限，其治疗效果被低估。随着男性化副作用的出现和抗雌激素疗法的兴起，雄激素疗法逐渐被淘汰。然而，近年来，随着对AR在雌激素受体（ER）阳性乳腺癌中作用的深入研究和选择性雄激素受体调节剂（SARMs）的开发，我们有机会重新评估AR激动剂的潜在价值。

The Lancet Oncology杂志于2024年2月8日发表了一项Ⅱ期研究，探讨了Enobosarm在AR阳性、ER阳性、HER2阴性乳腺癌中的疗效与安全性，为乳腺癌治疗开辟了新视野。

研究背景

SARMs能高度特异性地结合ARs，并以组织选择性（ tissue-selective ）的方式发挥作用，同时不会导致女性出现男性化效应。Enobosarm（GTx-024）作为一种口服非甾体SARM，已在临床前研究中显示出对ER阳性乳腺癌的抑制作用。在绝经后女性中，每日3mg的Enobosarm未引起显著男性化副作用，并在一项针对22例ER阳性转移性乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究（NCT01616758）中展现了抗肿瘤活性。

本研究旨在评估两种不同剂量Enobosarm在AR阳性、ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中的抗肿瘤活性和安全性。

研究方法

该研究是一项随机、开放标签、国际多中心、平行设计的Ⅱ期临床试验（NCT02463032），共涉及全球九个国家的35个癌症治疗中心。研究纳入年龄≥18岁，ER阳性、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌女性（ECOG PS为0-2），并且之前接受过至少一种治疗方案。

患者被随机（1:1）分为两组，分别接受每日9mg或18mg的Enobosarm口服治疗。研究的主要终点是通过中心确认的AR阳性疾病在24周内的临床获益率。根据参与者最近一次内分泌治疗的情况和是否存在骨转移进行分层。

主要结果

2015年9月10日至2017年11月28日，172例符合条件的患者中有136例（79%）被随机分配至每日9mg（n=72）或18mg（n=64）Enobosarm组。这136例患者中，102例（75%）为可评估人群（9mg组，n=50；18mg组，n=52）。9mg组的中位年龄为60.5岁（IQR 52.3-69.3），18mg组为62.5岁（54.0-69.3）。

中位随访时间为7.5个月（IQR 2.9-14.1）。在24周时，9mg组和18mg组患者中分别有16例（32%，95% CI 20-47）和15例（29%，95% CI 17-43）取得了临床获益。每个时间点可评价人群的欧洲五维健康量表（EQ-5D VAS）评分见表1。

表1 每个时间点可评价人群的 EQ-5D VAS 评分

接受9mg治疗的75例患者中有6例（8%）和接受18mg治疗的61例患者中有10例（16%）出现了3级或4级与药物相关的不良事件，最常见的是肝转氨酶升高[9mg组3例（4%）；18mg组2例（3%）]、高钙血症、和疲劳。9mg组有1例死亡，18mg组有3例死亡，均被认为与研究药物无关。

表2 安全性人群中的治疗相关不良事件汇总

小结

本研究为新型 SARM Enobosarm在AR阳性、ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌中的活性和安全性提供了初步证据，支持激活AR作为抗肿瘤策略。Enobosarm显示出良好的耐受性，未对生活质量产生负面影响。这些发现支持进一步开发和评估Enobosarm及其他选择性AR激活策略在治疗此类乳腺癌中的潜力。

参考文献

Palmieri C, Linden H, Birrell SN, et al. Activity and safety of enobosarm, a novel, oral, selective androgen receptor modulator, in androgen receptor-positive, oestrogen receptor-positive, and HER2-negative advanced breast cancer (Study G200802): a randomised, open-label, multicentre, multinational, parallel design, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 Feb 8:S1470-2045(24)00004-4. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00004-4.

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-Jina

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