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王哲海教授：INSPIRE研究更贴合中国临床实践，一线伊鲁阿克卓越的PFS数据及颅内疗效将造福更多肺癌患者

01月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ALK阳性被称为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的“钻石靶点”，给予及时、有效的ALK-TKI靶向治疗将为ALK阳性晚期NSCLC患者带来更长的生存。基于INSPIRE研究的优异结果，1月16日，伊鲁阿克一线治疗ALK阳性NSCLC适应症获NMPA批准正式上市，这意味着伊鲁阿克将造福更多中国患者。

【肿瘤资讯】特邀山东省肿瘤医院王哲海教授解读ALK阳性NSCLC患者的治疗现状及研究进展。

王哲海教授

副院长主任医师

山东省肿瘤医院
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专业委员会主任委员
中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会副主任委员
山东抗癌协会常务理事
山东省癌症中心副主任
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员

ALK阳性NSCLC已成为一种慢性病，脑转移患者的治疗更具挑战性

王哲海教授：ALK阳性NSCLC患者的特点包括：多数患者不抽烟或轻度抽烟、发病年龄较轻、多见于女性，病程中易发生脑转移，而脑转移常导致患者生活质量下降，生存期缩短。因此脑转移是此类患者临床治疗面临的挑战之一，同时由于大部分抗肿瘤药物可能无法透过血脑屏障，脑部便成为肿瘤细胞的「避难所」，令临床医生颇感棘手。在靶向治疗时代，ALK阳性NSCLC已成为一种慢性病，含ALK融合基因的肿瘤对ALK-TKI治疗较敏感，若能够得到及时、有效的治疗，患者可获得较可观的生存，这也是ALK融合被称为“钻石靶点”的原因。

第一代ALK-TKI克唑替尼于2011年上市，其透过血脑屏障的能力较为有限。对于基线伴脑转移的ALK阳性NSCLC患者，无论既往是否接受过治疗，克唑替尼治疗后脑转移发生率约为70%~72%^[1]，这可能是由于克唑替尼颅内渗透不足和肿瘤固有的耐药机制导致。总体而言，克唑替尼对脑转移患者的疗效不佳，并导致其在延长PFS方面遇到瓶颈，不能满足临床治疗需求。

长期以来，改善ALK阳性NSCLC尤其是脑转移患者的PFS和生活质量是临床研究的重点研究领域。为使这类患者实现更长的生存和更好的生活质量，需要继续探索耐药机制以及进一步探索ALK抑制剂与其他治疗手段的联合使用，以助力更多ALK阳性NSCLC患者延长生存期、实现长期带瘤生存。

贴合中国临床实践，INSPIRE研究结果同时为脑转移患者提供治疗依据

王哲海教授：伊鲁阿克是新一代的ALK/ROS1 TKI，既往已获得克唑替尼经治ALK阳性NSCLC的适应症。前不久，依据INSPIRE研究结果，伊鲁阿克再次获批用于局晚期/转移性ALK阳性NSCLC的新适应症。本次新适应症的获批，取消了对既往ALK-TKI治疗史的限制，惠及全部晚期ALK阳性NSCLC人群。INTELLECT研究显示，伊鲁阿克在克唑替尼治疗失败的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者中显示出卓越的抗肿瘤疗效，这为伊鲁阿克在INSPIRE研究中的探索和成功奠定了研究数据和基础。INSPIRE研究是一项开放标签、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究^[2]，旨在评估伊鲁阿克对比克唑替尼用于既往未接受过ALK-TKI治疗的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。2023 WCLC大会上首次披露了研究数据。主要终点为独立评审委员会（IRC）根据实体瘤疗效评估标准（RECIST）v1.1评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括研究者（INV）评估的PFS、总生存期（OS），经IRC与INV评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、颅内客观缓解率（iORR）、安全性。

研究设计方面的主要亮点在于，INSPIRE研究是在亚洲人群中开展的、与克唑替尼头对头比较的III期随机对照研究（含亚组分析）中样本量最大的研究。此外INSPIRE研究入组人群全部为中国患者，这增加了结果在中国人群中的适用性和推广性。基线特征显示，INSPIRE研究纳入基线伴中枢神经系统（CNS）转移的患者，占比约28%，因此研究结果可为临床伴有CNS转移人群提供数据支持。IRC评估是一种中立的评估手段，能有效减少偏差，确保数据的准确性，可提高研究设计的科学性和严谨性。INSPIRE研究采用IRC评估的PFS作为主要终点，提高了结果的客观性和可信度。

一线展现亮眼PFS及良好颅内疗效，伊鲁阿克可为ALK阳性患者带来更优获益

王哲海教授：2023 WCLC大会上，INSPIRE研究首次报告了期中分析结果。结果显示，伊鲁阿克组和克唑替尼组的中位随访时间分别为23.98个月和24.54个月，伊鲁阿克组和克唑替尼组的中位PFS分别为27.7和14.6个月，PFS HR为0.34（P<0.0001）。这提示，伊鲁阿克能显著降低66%的疾病进展或死亡风险。相比于其他ALK-TKI在亚洲人群中的一线治疗结果，伊鲁阿克的PFS HR（IRC评估）数值最低，低至0.34（图1），这显示出伊鲁阿克在一线治疗领域的卓越优势。另外，参考阿来替尼（中位PFS 25.7个月）和恩沙替尼（中位PFS 25.8个月）等的首次分析结果和后续更新过结果，随着随访时间延长和成熟度的提高，中位PFS将会进一步延长。因此非常期待伊鲁阿克INSPIRE研究的更新结果。

图片1.jpg 图1 以克唑替尼为对照组在亚洲人群（含亚组分析）中的PFS（IRC）（非头对头研究不能直接对比，数据供参考）

除了中位PFS数据的亮眼表现外，伊鲁阿克在颅内抗肿瘤活性方面也展现出了强大的实力。针对基线有可测量颅内转移病灶的患者，伊鲁阿克组和克唑替尼组的颅内ORR分别为90.9%和60.0%。基线存在脑转移病灶的患者，IRC评估的PFS HR为0.24，伊鲁阿克组和克唑替尼组的颅内ORR分别为57.9%和25.6%。这些数据表明，伊鲁阿克具有良好的颅内抗肿瘤活性。

此外，伊鲁阿克同样在安全性方面表现良好。伊鲁阿克组和克唑替尼组不良事件发生率相当，总体不良事件发生率分别为98.6%和99.3%。这提示伊鲁阿克在保持良好疗效的同时也能够确保患者的用药安全。值得关注的是，由CSCO肺癌专委会主任委员周彩存教授牵头发起的《2022非小细胞肺癌ALK阳性患者生存现状调研白皮书》中指出，靶向治疗产生的水肿、腹泻、呕吐和便秘等不良事件对患者的生活质量影响较大。在409例大样本汇总分析中，伊鲁阿克的肌肉疼痛、水肿、便秘发生率明显更低，安全性更好。伊鲁阿克的良好安全性将为患者提供更好的用药体验和更好的生活质量。

伊鲁阿克在INSPIRE研究中的卓越表现，强有力地支持伊鲁阿克可作为局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者的一种更安全有效、更优的治疗选择。此次伊鲁阿克一线治疗适应症的获批为这种新选择提供了更强的支持。目前伊鲁阿克已进入国家医保目录，临床可及性方面更具优势。我们期待伊鲁阿克更多研究数据的同时，也期待临床实践中能够切实为更多局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者带来更好的生活质量和更长的生存获益。

参考文献

[1]Costa DB, Shaw AT, Ou SH, et al. Clinical Experience With Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1881-8. doi: 10.1200/JCO.2014.59.0539. Epub 2015 Jan 26. PMID: 25624436; PMCID: PMC4451171.
[2]Y.Shi, J.Chen, R.Yang, et al. A Randomized, Phase IIIStudy of Iruplinalkib (WX-0593) vs Crizotinib in ALK TKI-Naïve, Locally Advanced or Metastatic ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (INSPIRE). WCLC 2023. OA03.05.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-老猫