食管癌（EC）是源于食管黏膜上皮的恶性肿瘤，中国是全球EC高发的国家，发病数与死亡数占全球总数的一半以上。随着对食管癌生物学特征的深入研究和肿瘤外科观念的提高，治疗模式也逐步演变为细胞病理学理念下的清除肿瘤细胞辅助治疗、分子生物学理念下的基因和靶向免疫治疗，以及精准医学理念下的个体化多学科综合治疗。目前EC的治疗方法和模式多样，但根治性手术仍是唯一能够治愈可切除EC的主流方法。以手术为主的辅助治疗和个体化多学科综合治疗对中晚期EC患者带来显著益处。然而，我国超过80%的EC患者在临床确诊时已进展至中晚期，总体5年生存率仅约30%[1]。EC围手术期治疗策略的发展明显提高了患者的治疗效果，但仍存在多个极具争议性的话题。
多学科团队（MDT）诊疗模式为新时代的食管癌诊疗提供了更加专业和完备的临床决策方案，有望为患者带来最大化的获益。“EC2沃领巅峰”聚焦食管癌治疗领域的前沿研究和引发广泛争议的话题，多学科专家，MDT视角，凝聚临床实践智慧，致力于在交流中碰撞出食管癌围手术期治疗的最佳模式。在本次会议中，来自中山大学附属肿瘤医院的傅剑华教授、福建医科大学附属协和医院的康明强教授以及南昌大学第一附属医院的喻本桐教授，基于MDT视角与团队成员深度剖析了免疫治疗在食管癌领域的应用，分享了食管癌MDT的临床经验与实践心得，以期凝聚临床实践智慧，在交流中碰撞出食管癌围手术期治疗的最佳模式。
与会的三家医院MDT团队在食管癌诊疗方面拥有丰富的经验。中山大学附属肿瘤医院具有悠久的历史，在学科地位和综合实力方面处于领先水平，在全国尤其是华南地区的肿瘤防治工作中发挥着龙头作用。福建医科大学附属协和医院秉承“百年协和”的优良传统，建设了一批国家级重点学科，在消化系统、呼吸系统、泌尿系统恶性等肿瘤治疗领域具有雄厚实力。南昌大学第一附属医院是全国首批三级甲等医院，集医疗、教学、科研、预防保健、康养于一体，旨在建设引领江西、辐射华东的医疗集团。三家医院的胸外科、放疗科等学科专家组成的MDT团队共同聚焦，围绕食管癌免疫治疗展开了精彩的研讨。本文特此整理会议精粹内容，为各位读者呈现专家们的经验和科学策略。
穿越“愈”见：回溯食管癌nCRT新辅助治疗的演变与循证证据
食管癌的发病率位居全球所有恶性肿瘤的第7位，而其死亡率则高居第6位[2]。食管癌新辅助治疗的相关经典研究为新辅助同步放化疗和新辅助化疗在食管癌围手术期治疗中的地位奠定了基础，成为食管癌围手术期治疗策略中的关键组成部分。
荷兰经典的Ⅲ期CROSS研究首次报告新辅助放化疗的良好疗效。新辅助放化组的预后优于单纯手术组，两组中位生存期（OS）分别为49.4个月和24个月，术后3年OS率为58%和44%，5年OS率为47%和34%，局部复发率为22%和38%，远处转移率为39%和48%[3]。NEOCRTEC 5010试验由我国研究团队领导，进一步证实了新辅助放化疗相较于单纯手术具有更佳的疗效。新辅助放化疗组的R0切除率明显高于单纯手术组，pCR率达到43.2%，而且新辅助放化疗的中位OS、5年OS和无病生存率（DFS）均较高，且两组相关的围手术期并发症差异无统计学意义[4]。
基于日本的JCOG9907和MRCOEO2的积极结果，顺铂+氟尿嘧啶+多西他赛（DCF）三药联合新辅助化疗方案已成为日本局部晚期食管癌的标准方案[5-6]。JCOG9907研究显示，使用DCF三药联合新辅助化疗的患者，总体有效率（ORR）为64.3%，病理完全缓解（pCR）率为17.0%，2年无进展生存（PFS）率和OS率分别为74.5%和88.0%[5]。基于这一结果，日本将DCF方案确定为局部晚期食管癌新辅助化疗的标准方案。
荷兰经典的CROSS临床研究探讨了欧美食管癌新辅助治疗模式，中国专家则以NEOCRTEC5010研究补充探讨中国特色食管癌新辅助治疗模式，奠定了新辅助放化疗作为食管癌新辅助治疗标准治疗的地位，而日本则以JCOG系列研究探讨日本食管癌新辅助治疗模式。
新辅助放化疗和新辅助化疗孰优孰劣尚无证据，但POET研究的结果表明，新辅助放化疗比新辅助化疗有生存优势[7]。由我国学者牵头的CMISG1701研究也表明，新辅助放化疗及新辅助化疗组的总生存情况没有显著差别，但新辅助放化疗组显著提升了pCR率，降低了新辅助治疗后病理分期（ypTNM）[8]。多项Meta分析的结果一致显示，相较于新辅助化疗，新辅助放化疗在提高总生存率方面具有更大的潜力[9-10]。
会中专家们亦指出，整体来看，从R0切除率、肿瘤退缩、pCR率等来看，新辅助放化疗的疗效更为优越。以往的分析表明，新辅助放化疗中放疗相关并发症可能是术后易形成吻合口瘘的主要原因，可能对OS造成影响。但如果术后病理淋巴结阳性，倾向选择相对较强的辅助方案如化免结合；如果达到pCR则选择临床观察。
总体上，新辅助化疗和新辅助放化疗是当前局部晚期食管癌新辅助治疗的两种主要方式。在国内外的临床实践中，对于可切除食管癌，国内外指南均优先推荐新辅助同步放化疗——2019-2023年版《CSCO食管癌诊疗指南》持续优先推荐新辅助同步放化疗，而2022年版新增了对新辅助化疗的推荐，NCCN指南同样持续优先推荐新辅助同步放化疗[11-12]。
“愈”势未来：食管癌新辅助治疗达CR，顾虑与希冀共舞
正如会中专家们所强调，目前多项食管癌新辅助化疗和新辅助免疫联合化疗的相关研究正在积极推进中，但基于当前数据，仍无法确定最佳的治疗模式。然而，新辅助治疗所带来的高完全缓解率（CR率），可谓一把双刃剑。一方面是治愈的希望和“器官保留”的诱惑，另一方面则是复发的高风险。但从保留器官的策略角度来看，有必要尽可能准确地诊断临床完全缓解（cCR）病例，以避免过度治疗。然而，目前常用的临床分期评估方法对新辅助治疗后肿瘤残留的准确性仍有待改进。
新辅助治疗中CR之辨：探索器官保留策略的未知路径
截至目前，获得影像学CR或者cCR的患者，是否等同于pCR尚不确定。根据现有的评估手段，经新辅助治疗后获得影像学CR并不代表患者一定可达到术后pCR，与此同时，即便是获得pCR的患者也有再复发转移的可能。初步研究显示，经新辅助放化疗后肿瘤达到cCR，且胃镜下观察及深咬活检的病理结果均未提示肿瘤残存时可考虑密切随访观察。如出现局部复发，则评估挽救性食管癌切除术的可能。
针对哪类患者可从新辅助治疗中获益，实现器官保留，目前多方面的探索正在进行。基于影像学评估、生物标志物和液体活检等手段预测患者预后的研究也取得了很多成果。在SANO研究中，荷兰研究者提出需要在放化疗后对于临床评估为cCR采取主动监测的患者给予频率高、精度准的临床评估，以提高早期发现复发或转移征象并进行挽救治疗[13]。亦有研究发现，循环肿瘤DNA（ctDNA）对于微小病灶的检出能力使其能够及时评估新辅助治疗后病灶残留和复发情况。preSANO研究分析提示：在preSANO评估手段基础上联合ctDNA检测能够降低诊断的假阴性率，从而提高保留器官策略的安全性[14]。此外，一项纳入28项研究的Meta分析提出，p53状态的野生型可能是新辅助放化疗后pCR的预测生物标志物。一项纳入46篇文章的荟萃分析发现，COX2、miR-200c、ercc1和TS的低表达，以及CDC258和p16的高表达与接受新辅助化疗后患者的反应相关[15-16]。鉴于食管癌的不良预后，制定是否保留食管的决策需经过深思熟虑，必须对治疗效果进行精准评估，以甄选适合进行器官保留的患者。
总体而言，虽然影像学技术与液体活检在支持食管癌保留器官策略的临床实施方面将起着关键作用，但它们在进入实际临床应用仍需经历漫长的研究与验证过程。
CheckMate-577：纳武利尤单抗引领新辅助治疗非pCR食管癌的革命
与新辅助治疗后达到pCR的患者相比，未能达到pCR的患者，尤其是淋巴结阳性的患者，往往属于术后复发的高危人群，因而需要进行术后辅助治疗。这类患者由于经历了新辅助治疗和手术治疗，通常难以耐受强烈的化疗或放疗，迫切需要寻找一种疗效可靠、毒性较小且能提高生存率的药物。然而，迄今为止，既往的食管癌术后免疫辅助治疗一直未能取得阳性结果，其他术后辅助治疗方案也缺乏确切的证据支持，使得相应的术后辅助治疗一度陷入困境。
食管癌围手术期免疫治疗首个取得阳性结果的III期研究CheckMate-577为新辅助放化疗手术切除后未能达到pCR的患者带来了新的希望。CheckMate-577研究结果首发于《新英格兰医学杂志》，后续至少随访14个月的更新数据与首轮研究结果一致。纳武利尤单抗组中位DFS较安慰剂组翻倍，降低疾病复发风险33%（22.4个月 vs 10.4个月，HR=0.67）；探索性终点上，中位无远处转移生存期（mDMFS）达到了近30个月（29.4个月 vs 16.6个月）[17]。
根据CheckMate-577研究结果，局晚期食管或食管胃交界处癌经新辅助同步放化疗联合R0(切缘无癌残留) 切除后，病理学评估有肿瘤残存（非pCR）的患者接受术后辅助纳武利尤单抗治疗1年，对比安慰剂可显著延长mDFS（22.4个月 vs 10.4个月，HR=0.67）。基于此，纳武利尤单抗成为首个且目前唯一获批食管癌辅助治疗适应症的免疫治疗药物，并获NCCN和CSCO指南推荐[11-12]。随着纳武利尤单抗建立了食管癌的辅助治疗新标准，2023年ESMO年会中报道的一项来自荷兰真实世界研究再次证实了纳武利尤单抗较好的临床使用情况[18]。
免疫治疗引领食管癌治疗崭新征程：个体化策略与精准监测的前沿探索
免疫治疗给食管癌治疗格局带来了颠覆性改变，其价值已在晚期食管癌和可切除食管癌的临床实践中和临床研究中得到全面验证。当下整体上食管癌的围手术期治疗上还存在一些争议，在整体治疗策略、全程治疗管理、疗效预测等还有优化空间，强调多学科合作在疾病诊治、监测中的作用，争取在规范化诊疗的基础上细分人群为患者实施个体化治疗以最大化生存获益。目前食管癌的治疗正显现逐渐从传统根治手术转向器官保留的趋势，免疫治疗兴起带来的新时代可能加速这一进程。使用多种模式评估手段对食管癌免疫治疗后患者进行精准疗效评估和随访监测至关重要，液体活检等新技术可能有助于监测疾病发展，相信随着免疫治疗的广泛运用及临床研究的不断深入，局部晚期食管鳞癌的新辅助治疗的模式将会得到进一步完善。
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1506-CN-2400024
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