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【超凡联盟】金波教授：晚期肺癌免疫治疗的作用机制与安全性管理

02月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着免疫疗法的出现，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式发生了实质性的改变。PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 单抗是肺癌治疗领域最常用的免疫检查点抑制剂（ICI），已显著改善肺癌患者的生存时间和生活质量，免疫疗法引起的不良事件（AE）不可忽视，这些特殊的AE被称为免疫相关不良事件（irAE），主要归因于正常组织和器官的过度自身免疫。为更好的了解免疫治疗的原理和用药安全性，本期【肿瘤资讯】特邀中国医科大学附属第一医院金波教授分享晚期NSCLC患者免疫治疗的作用机制和安全性管理，旨在为临床用药提供参考。

本期特邀专家—金波教授

金波

副主任教授

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科
中国老年医学学会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会化疗专委会常委
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会委员
中国医学教育协会肿瘤免疫治疗专委会常委
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会常委
中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会副主任委员
CSCO心脏病学专委会常委
CSCO神经系统肿瘤专委会委员
CSCO血管靶向专委会委员
北京肿瘤防治研究会肺癌专委会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青委会常委

免疫系统被再次激活发挥抗肿瘤作用

金波教授：免疫治疗的抗肿瘤作用主要是通过抑制肿瘤细胞的免疫逃逸。正常状况下，每个人每天都可能有很多正常细胞发生突变，变为异常细胞。人体正常的T淋巴细胞可以发现这些恶变细胞。肿瘤细胞在发生发展过程中可产生新抗原，被抗原呈递细胞摄取后加工成为抗原肽-主要组织相容性复合体（MHC），再呈递给T淋巴细胞。T淋巴细胞在体内发现、识别有肿瘤抗原特征的肿瘤细胞时，即可进行肿瘤细胞的杀伤，被杀伤后的肿瘤细胞会继续释放新抗原，从而进一步激活T淋巴细胞并持续这一过程。然而肿瘤细胞可以通过免疫检查点逃逸这一机制，其表达的免疫抑制性配体可以与T细胞表达的抑制性受体（包括PD-1、LAG-3、TIM-3、TIGIT等）结合，抑制T细胞的功能，导致T细胞无法特异性识别肿瘤细胞。目前临床上常用的PD-1/PD-L1单抗及CTLA-4单抗是通过阻滞PD-1/PD-L1通路而使T细胞免疫功能得到恢复。因此免疫检查点抑制剂并非直接作用于肿瘤细胞，而是作用于人体的免疫细胞，使人体免疫反应重新被激活并发挥杀伤肿瘤作用。

独特机制引起不良事件，已上市免疫治疗药物安全性可控

金波教授：PD-1/PD-L1单抗类在非小细胞肺癌患者治疗中的总体安全性较高，上市药品的不良事件发生率较低。如前文所述，免疫治疗通过恢复免疫细胞的功能发挥作用，而重新激活的T淋巴细胞可能会影响到人体各个组织和器官，从而引发各个部位的不良事件，例如免疫性肾炎、免疫性肺炎、免疫性胃肠道反应、内分泌器官功能异常以及皮肤、骨骼、肌肉的相关不良事件，多属于常见但不严重的不良事件，通过治疗可得到较好的控制。也可能会出现一些严重的不良事件，例如免疫性脑炎和免疫性心肌炎，但这类irAE发生率极低，及时发现并积极干预可以得到良好控制。由于CTLA-4通路在T细胞反应的启动阶段起抑制作用，相对PD-1和PD-L1来说，不良事件发生率较高。总体而言，免疫检查点抑制剂在兼顾疗效的同时会产生不良事件，整体发生率较低，严重不良事件发生率更低。临床上应及时监测和了解情况，免疫治疗相关不良事件一般能够得到较好的控制。

通常来说，已经获批的免疫治疗方案具有较好的安全性和耐受性。例如从RATIONALE-307既往发表的安全性数据可见，免疫联合化疗方案的安全性和单纯化疗相差不大。RATIONALE-307研究既往发表的在≥65岁老年人群的亚组分析显示^[1]，主要不良事件为血液学毒性，包括贫血、白细胞下降等，主要为化疗引起的不良事件。另外，值得指出的是，国内自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗在临床可及性方面具有明显优势，且具有良好的安全性。基于RATIONALE-304/307/303研究的优异疗效和安全性结果，替雷利珠单抗为晚期非鳞状、鳞状NSCLC患者一线治疗、经治的局晚/晚期NSCLC带来了全面生存获益，替雷利珠单抗因此成为目前唯一获批了这三项适应症并纳入医保的PD-1单抗。

免疫相关性不良事件的鉴别、预防与干预

金波教授：免疫治疗药物应用过程中，尤其是出现症状时需要定期和及时检查。免疫性肺炎的发生通常不确定时间，中位发生时间可能在用药之后2~3个月，也可能需要更长时间，甚至可能发生于停药之后。免疫检查点抑制剂引发的肺炎可能是由于免疫治疗药物激活T细胞后一些促炎症细胞因子释放引起免疫失调导致^[2]。有Meta分析显示PD-1引起的免疫相关性肺炎发生率比PD-L1稍高，但缺乏头对头研究，仍需要更多研究和探索。此外，在治疗过程中，例如在新冠疫情期间，有些患者感染新冠病毒，与免疫性肺炎类似症状。另外，部分局部晚期患者在接受放疗时可能出现放射性肺炎，而放疗会对免疫性肺炎产生一定影响。这些情况容易与免疫性肺炎混淆，需加以鉴别。在北方地区，因天气寒冷容易感染引发的细菌性肺炎或病毒性肺炎或支原体感染，如果同时使用免疫治疗药物，会增加免疫性肺炎的诊断难度。免疫性肺癌发生后需要立即进行分级：1级时可以继续应用免疫治疗药物，超过2级时需要立刻停止用药，并根据不同的分级考虑到是否使用激素类药物。通常情况下，≥2级患者需要采取糖皮质激素治疗，更严重的患者可能需使用英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯治疗，或静脉注射免疫球蛋白治疗。总之，免疫性肺炎发生后，要及时诊断和治疗。

既往免疫治疗药物在中国未上市时，有患者会去国外用药，而用药前并不进行检测。需要注意的是，应用免疫治疗药物前应进行基线评估与检查。随着国家医保谈判的顺利进行，多种免疫治疗药物已纳入医保，大部分患者临床上可使用免疫治疗药物，基线评估有利于了解治疗禁忌症，评估容易出现的不良事件，有利于治疗过程中的定期检查。治疗过程中有些症状若没有特异性易被忽略，例如乏力，轻者可能是药物带来的疲惫感，较严重的情况可能是肾上腺皮质危象或离子紊乱，还有可能是中枢性脑炎，甚至有些患者可能伴随心脏相关的严重不良事件，需警惕心肌炎。因此对于不具有特异性的症状更需要在诊断过程中定期检查，以防患者错失最佳治疗时间。

参考文献

[1] Wang J, Lu S, Yu X, et al. RATIONALE-307: Tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment for advanced squamous NSCLC in patients aged≥ 65[J]. J. Clin. Oncol, 2021, 39: 9102.
[2] Esfahani K, Elkrief A, Calabrese C, et al. Moving towards personalized treatments of immune-related adverse events[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2020, 17(8): 504-515.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

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