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本期解读文献：食管或食管胃结合部癌的个体数据荟萃分析
本期解读嘉宾：中国医学科学院肿瘤医院深圳医院-余向洋博士（第六届35under35选手）
美国国内多中心CALGB9781研究，荷兰国内多中心CROSS研究，以及中国国内多中心的NEOCRTE5010研究均显示：相较于直接手术，新辅助放化疗后手术能够确切提高局部晚期可手术食管癌患者的总体生存。反观日本，因受其20世纪80年代JCOG8201研究结果的影响（可手术食管癌接受辅助放疗组患者的总生存显著优于接受新辅助放疗组患者），日本学者对于局部晚期食管癌新辅助治疗方案的探索转向了单纯化疗；且其随后的JCOG9907和1109研究结果均再次夯实了化疗（尤其三药联合化疗）作为可切除、局部晚期食管癌患者的新辅助治疗地位。但是，截至目前对于新辅助化放疗模式是否优于未同步放疗的新辅助化疗模式尚未得到解答。MANATEC-02国际协作组发表的该项Individual participant data (IPD)网络Meta分析研究结果初步回答了该项困惑：虽然新辅助化疗（HR=0.86，95%CI，0.75-0.99，P=0.03）或新辅助放化疗（HR=0.77，95%CI，0.68-0.87，P<0.001），相较于单纯手术，均显著提高了总生存；但是接受新辅助化疗或新辅助放化疗两组人群间的总生存（HR=0.90，95%CI，0.74-1.09，P=0.27）、无疾病生存（HR=0.98，95%CI，0.80-1.21，P=0.85）、食管癌特异性死亡率（HR=0.92，95%CI，0.76-1.12，P=0.42）、非根治性切除率（OR=0.85，95%CI，0.44-1.65，P=0.46）、以及围手术期并发症发生率（OR=0.93，95%CI，0.66-1.31，P=0.16）和死亡率（OR=1.31，95%CI，0.57-3.01，P=0.17）均无显著差异。
此外，食管癌的病理亚型（如鳞癌、腺癌）和解剖部位（如胸段、食管胃交界部）造成了该类人群治疗模式、疗效、预后的极大异质性。但是以往关于可手术、局部晚期食管癌新辅助治疗的前瞻性随机对照临床研究，并未针对上述特定人群来开展最佳治疗治疗模式的探索；而且，不同研究入组人群病理亚型和解剖部位构成比的差异，造成了临床实践时的新困惑。该项IPD-网络Meta分析针对食管癌不同人群特征进行了亚组分析，其结果显示：1、相较于胸段食管癌患者（HR=0.88，95%CI，0.77-1.02），食管胃交界部食管癌患者（HR=0.68，95%CI，0.54-0.86）从新辅助化疗中带来的总生存获益更加明显（P=0.036）；2、女性食管癌患者可以从新辅助化放疗中获得更高的总生存提高（对比单纯手术：HR=0.56，95%CI，0.44-0.71，P=0.003；对比新辅助化疗后手术：HR=0.63，95%CI，0.44-0.89，P=0.012）。
上述的一系列前瞻性随机对照研究和该项IPD-网络Meta分析，虽已奠定了新辅助化放疗或新辅助化疗作为可切除、局部晚期食管癌患者的标准治疗地位，但是经综合治疗后患者的总体复发率仍较高，且伴随着较高的远处转移。如针对CROSS研究长达十年随访数据上的分析结果显示：新辅助化放疗联合手术后患者的总体复发率高达49%，且包括40%的患者出现远处转移。同样，在NEOCRTEC5010研究中，新辅助化放疗联合手术组患者的远处转移率亦高于局部复发率（23.9% vs.14.1%）。从某种意义上讲，这可能受限于传统化疗自身对于肿瘤的控制能力，尤其对于远处（微）转移病灶、外周血中循环肿瘤细胞的“杀伤”能力。PD-1/PD-L1抑制剂通过“抢占”各自受体来结合，从而阻断免疫正性细胞PD-1与肿瘤细胞PD-L1和PD-L2的有效结合，可打破肿瘤微环境中的免疫逃逸现象，并增强抗肿瘤免疫细胞的全身免疫活性，为临床治愈肿瘤提供了希望。但是，截至目前，针对新辅助免疫治疗或者新辅助免疫联合治疗模式的探索，均是基于小样本、单臂的I/II期临床研究；因此，该类研究结果用于指导临床实践的循证医学证据等级较低。期待未来更高质量的前瞻性随机对照（新辅助放化疗vs.新辅助化疗；新辅助免疫治疗vs.新辅助放化疗或新辅助化疗）III期临床研究结果的发表，进一步优化可手术、局部晚期食管癌患者治疗模式，最终实现该类人群的长期生存。
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 胸外科 主治医师
清华大学医学部/北京协和医学院 博士
亚洲胸心血管外科学会(ASCVTS) Member
腾讯人工智能(AI)医学实验室 医学顾问
CSCO全国35位35岁以下(35under35)优秀青年肿瘤医生
中国研究型医院学会/互联网医院分会 青年委员
广东省生物医学工程学会/胸心血管外科分会 委员
广东省胸部肿瘤防治研究会/青年专家委员会 委员
广东省科普作家协会/新媒体与医学专委会 委员
广东省肿瘤康复学会 委员
获亚洲临床肿瘤学联盟(FACO)、香港免疫治疗学会(IOHK)旅学奖
深圳市鹏城孔雀计划-特聘岗位(肿瘤学)-优秀青年骨干人才
深圳市卫生健康系统菁英人才
曾作为主要成员参与或主持国家科技部重大研发专项（编号：2016YFC0905400和2017YFC1308704）、国家自然科学基金（编号：81672306）、北京市首都特色培育计划（编号：17G10031）、肿瘤医学协同创新中心临床研究计划（编号：2016-FXY-043）、华南肿瘤学国家重点实验室（编号：2017-010843）、白求恩公益基金会（编号：SZCHY2022009）等科研项目。
近三年来，发表胸部肿瘤相关研究SCI论文45篇，其中第一或共同第一作者SCI论文15篇，累计影响因子250余分；参与编（译）写人民卫生出版社、中南大学出版社、天津科技翻译出版社等教学书目6部。相关研究成果多次在重要国际学术会议上进行发言/壁报交流，如美国胸科医师学会（AATS）、欧洲胸外科医生协会（ESTS）、亚洲胸心血管外科学会年会（ASCVTS）、埃及微创胸部外科论坛、中国临床肿瘤学会（CSCO）、香港国际免疫学（IOHK）年会等。获亚洲临床肿瘤学联盟(FACO)、香港免疫治疗学会(IOHK)旅学奖。目前受邀担任Cancer Research Journal杂志编委、Journal of Immunology Research（IF：4.818）杂志特邀主题编委、Clinical Cancer Bulletin杂志青年编委，以及Cancer Immunology Immunotherapy（IF：6.968）、Translational Lung Cancer Research（IF：6.498）、Journal of Cancer（IF：4.207）、Disease Markers（IF：3.434）等18本SCI杂志、中国胸心血管外科临床杂志的同行评审人。
Individual Participant Data Network Meta-Analysis of Neoadjuvant Chemotherapy or Chemoradiotherapy in Esophageal or Gastroesophageal Junction Carcinoma
食管或食管胃结合部癌的个体数据荟萃分析
来源：JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
研究目的
可切除胸段食管癌或胃食管交界处癌的最佳新辅助治疗方法仍存在争议。我们对随机对照试验进行了个体数据荟萃分析（Individual Participant Data, IPD meta-analysis）以研究新辅助化疗或放化疗的效果，重点关注肿瘤位置和组织学亚型。
研究方法
所有已发表或未发表的2015年12月31日前关闭，且至少比较了以下两种治疗策略：手术（S）、新辅助化疗联合手术（CS）和新辅助放化疗联合手术（CRS）的随机对照试验纳入分析。基于从研究者获得的IPD数据进行分析，主要研究终点为总生存（OS），进一步对年龄、性别、肿瘤位置和组织学类型进行调整并进行Cox模型IPD-Net meta-analysis。
研究结果
试验及患者特征
研究者确定了35项符合条件的试验，其中10项为正在发表中的试验。25项已完成发表的试验中，有17项提供了IPD，5项提供了最新的生存数据。无法与研究者取得联系的试验有9项，包含1项正在发表中的试验；该试验中822例（14.2%）患者数据可纳入分析。总而言之，有26项试验（4,985例患者数据）可用于主要终点OS分析。
在CS-S分析方面，用于CS-S对比的试验有16项，用于分析IPD的试验有12项（约80%患者符合条件）。在CRS-CS分析方面，将CRS-CS进行对比的试验有4项；4项试验均可获得 IPD（100%）。
在治疗方案方面，放疗剂量为30-40 Gy，分15-20次进行；化疗方案主要为顺铂联合5-FU。
在患者基线特征方面，男性有4,039例（81%），平均年龄为61岁（IQR，54-67）。SCC为2,743例（55%），AC为2,179例（44%）。
TE肿瘤居多，为3,788例（85%）。T分期数据丢失为2,574例（52%）；N分期数据丢失为2,908例（58%）。性别、病理学分类、年龄、解剖学部位的数据丢失率均＜15%，可作为模型的调节因素。
CRS、CS、S三个队列中的患者基线特征一致。在中位年龄方面，CS-S的中位年龄为62岁；CRS-S的中位年龄为59岁；CRS-S的中位年龄为63岁。在病理学分型方面，CRS-S的SCC比例最高，为66%；CS-S的SCC比例为53%；CRS-CS的SCC比例为16%。在解剖学位置方面，CRS-S、CS-S、CRS-CS的TE肿瘤比例分别为93%、86%、78%。
主要终点-OS疗效
在OS疗效方面，中位随访6.2年（95% CI，6.0-6.4）后，共观察到3723例死亡。在针对模型的校正过程中，CS-S的风险比(HR)为0.86 (95% CI, 0.75-0.99; P=0.03)，CRS-S为0.77 (0.68-0.87; P<0.001)，CRS-CS为0.90 (0.74-1.09；P=0.27)。尽管各组的HR呈现出异质性，但仍整体一致。就绝对值而言，CS与S相比，5年dRMST为3.4（0.8-5.9）个月；CRS与S相比，5年dRMST为4.3（1.7-6.8）个月；CRS与CS 相比，5年dRMST 为0.9（-2.3-4.2）个月。
在亚组分析方面，年龄并非为具有显著意义的治疗相关调整因子（CS-S、CRS-S、CRS-CS的P交互作用分别为0.98、0.21、0.76）。性别在CRS-S（HR为0.56 vs.0.82；P交互作用为0.003）、CRS-CS（HR为0.63 vs. 0.99；P交互作用为0.012）的分析中对于治疗疗效的影响具有统计学意义，即女性患者治疗效果较男性患者更好。尚无强有力的证据支持病理学分型对于治疗效果有影响。其中GEJ肿瘤在CS-S中的疗效更好（HR为0.68 vs.0.88；P交互作用为0.036）；而肿瘤解剖学位置对CS-S（P交互作用为0.13）、CRS-CS（P交互作用为0.78）的治疗效果则无影响。
次要终点-DFS、手术并发症、术后死亡率
随访期间，共观察到3,395例无病生存事件，其中1,145例发生在6个月前。经修正后的模型中，CS-S对比中，HR为0.79。CSR-CS对比中，HR为0.98。在完整的NMA模型中，尽管存在某些异质性，但整体结果为一致性。亚组分析结果与OS一致。
4,522例患者中，773例（17%）出现局部复发，1,054例（23%）出现远处复发，448例（10%）为远处及局部联合复发，1,119例（25%）为无复发死亡，1,128例（25%）为无复发生存。
相较于S，CS、CRS均可使局部及远处复发率降低。而相较于CS，CRS未能使得局部及远处复发率降低。而相较于S，CRS可能导致无复发死亡事件增加（亚组HR=1.21）。有证据表明，三组之间的局部复发、远处复发和无复发死亡事件存在异质性，而每组之间的远处复发、无复发死亡事件不一致。
共收集到3,391例患者手术并发症发生率数据（13项试验数据缺失）以及3,917例患者的死亡率数据（9项实验数据缺失）。
新辅助治疗对手术并发症的影响并不显著（CS-CS、CRS-S 和 CRS-CS 的P分别为0.23、0.55和0.16）。213例（5.4%）患者在术后死亡。在三组对比中，术后死亡率无显著差异，但存在异质性及不一致性。尽管后续补充了敏感性分析数据，但这些数据对于本研究的主要结果尚未造成实质性影响。
本研究得出结论，新辅助化疗、新辅助放化疗在食管腺癌和食管鳞癌中的疗效均优于单纯手术治疗。但新辅助放化疗与新辅助放疗的疗效差异受性别和肿瘤部位的影响；其中，新辅助化疗后行手术和新辅助放化疗后行手术的OS无显著差异。
研究结论
基于组织学类型，新辅助化疗和放化疗均优于单独手术治疗，但CRS的治疗效果因性别而异，CS的治疗效果因肿瘤位置而异。CS和CRS之间没有发现明显的OS差异。
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*已经开放肺癌、乳腺癌、消化系统肿瘤领域，后续将陆续开放其他瘤种
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