世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020最新全球癌症负担数据显示，乳腺癌是全球范围内女性发病率、病死率最高的恶性肿瘤[1]，30％～50％的乳腺癌患者在原发肿瘤切除术后出现局部复发或远处转移[2]。其中，肝脏是继肺、骨之后第3个常见的乳腺癌远处转移部位[2]，约50%的转移性乳腺癌患者会发生肝转移，肝转移亦是晚期乳腺癌患者死亡的主要原因之一[3]。如何有效防治肝转移是乳腺癌治疗的重点内容。本期特别分享一例Luminal B型乳腺癌患者肝转移的诊疗经历。该患者经手术及术后多线治疗后出现肝部转移，后采用NX方案治疗，最佳疗效达到完全缓解（CR），并为患者带来了长达3年的无进展生存期（PFS），且耐受性良好。再次进展后，临床给予CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，目前患者病情稳定（SD）。
病例分享专家简介
华中科技大学同济医学院附属协和医院
哈佛医学院联合培养博士生
湖北省临床肿瘤学会第一届肿瘤微环境专家委员会委员
湖北省医学生物免疫学会 (ESMI) 专家委员会委员
主持1项国家自然科学基金青年项目
以第一或通讯作者在 Hepatology、JBC 等医学杂志发表论文多篇
病例介绍
基本信息：女，60岁。
月经史：已绝经。
既往治疗史：患者于2018年6月在外院行左侧乳腺癌根治术+腋窝淋巴结清扫术，术后病理示：左侧浸润性癌（组织学分级：2级），肿块大小3*2*1.8cm，未见脉管癌栓级神经侵犯；免疫组化示：ER（+,100%），PR（-），Her2（1+），Ki67（LI:约15%）；左侧腋窝淋巴结1/9转移。诊断为：Luminal B型乳腺癌 pT2N1M0。2018年7月-2018年12月，于外院行6周期EC（表柔比星+环磷酰胺）*4-T（多西他赛）*2化疗；2018年12月，因患者不能耐受副反应，停止治疗，换用阿那曲唑治疗11个月；至2019年11月，外院查MRI示：肝脏新发0.9*0.5cm结节，疗效评估：疾病进展（PD），遂换用依西美坦治疗6个月，但因疫情未返院复查，期间疗效未知，此为外院治疗经过。
现病史：患者于2020年5月因“乳腺癌首次”来我院就诊，查MRI示（图1）：肝右叶近膈顶异常信号影（2.2*1.6cm），多考虑转移瘤，其余全身检查未见异常。因肝脏病灶位于膈顶，穿刺难度大，未行穿刺。
图1 MRI结果（2020.05）
临床诊断：乳腺癌IV期(肝转移)。
治疗经过：
一、NX方案治疗
2020年5月至2020年9月，予6周期NX方案治疗（长春瑞滨软胶囊+卡培他滨） 。治疗2周期时，疗效评估：部分缓解（PR）；治疗4周期时，疗效评估：CR。
图2 MRI结果（2020.05-2020.09）
2020年10月起，继续NX方案治疗。2023年6月，复查MRI示（图3）：肝脏S7段新发环形强化影（6mm），考虑转移可能。但因肝脏病灶太小无法穿刺活检。LuminalB型的乳腺癌治疗后进展（肝M）。
疗效评估：PD，PFS：3年。
二、CDK4/6抑制剂+内分泌治疗
2023年6月，开始给于阿贝西利+氟维司群治疗，疗效评估：病情稳定（SD）。
图3 MRI结果
点评专家简介
华中科技大学同济医学院附属协和医院
肿瘤中心乳腺肿瘤科主任
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组委员
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会委员
中国抗癌协会多学科MDT专业委员会委员
中国抗癌协会中西整合乳腺癌专委会常委
中国女医师协会乳腺专业委员会委员
湖北省医学生物免疫学会转化医学委员会常委
湖北省医学生物免疫学会乳腺肿瘤专委会主任委员
专家点评
Luminal型乳腺癌是最常见的乳腺癌分型，占全部乳腺癌的60%～70%[4]。相对于Luminal A型乳腺癌，Luminal B型乳腺癌具有较差的临床病理学特征，患者预后较差。本例患者初诊为Luminal B型乳腺癌，术后即接受了6周期化疗，但因不能耐受化疗的副反应而停药。对于激素受体阳性乳腺癌患者，内分泌治疗不失为一种有效的治疗手段，遂临床换用阿那曲唑进行内分泌治疗。治疗11个月后，患者病情出现进展，MRI结果显示肝部发现新发结节。与肺转移、骨转移相比，发生肝转移的乳腺癌患者预后更差，5年生存率更低[5]。若未能及时接受有效治疗，患者生存期仅约4～8个月[3]。在临床上术后辅助内分泌治疗2年后出现复发转移，或在完成辅助内分泌治疗后12个月内出现复发转移为继发性内分泌耐药。二线治疗可以考虑CDK4/6抑制剂，但当时CDK4/6抑制剂未被纳入医保，患者负担不起CDK4/6抑制剂的治疗费用。临床进行了多项内分泌治疗失败后靶向联合内分泌治疗的研究探索。ACE研究结果显示，西达本胺联合依西美坦治疗的研究者评估的PFS为7.4个月（安慰剂组的PFS为3.8个月）[6]；PALOMA3研究显示，哌柏西利联合氟维司群治疗绝经前后的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期内分泌治疗失败的患者的PFS为11.2个月（安慰剂组为4.6个月），总体人群的中位OS为34.8个月（安慰剂组为28.0个月），但既往内分泌敏感的患者中OS为39.3个月（安慰剂组为29.7个月），获益更明显[7]。而BOLERO-2研究中，入组了724例来曲唑或阿那曲唑治疗后复发或进展的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，并随机分入依维莫司联合依西美坦治疗组和安慰剂联合依西美坦组，研究者中心评估的PFS分别为7.8个月 vs 3.2个月，OS分别为31.0个月 vs 26.6个月[8]。可见，在来曲唑进展后换用依西美坦治疗，疗效亦不如人意。那么，内分泌治疗失败后，应该如何选择？
化疗是乳腺癌肝转移的主要手段之一。鉴于患者已进行了内分泌治疗，化疗成为此类患者的重要选择。CSCO指南指出[9]，激素受体阳性晚期乳腺癌，其中有内脏转移、既往对内分泌治疗耐药或无最佳内分泌治疗选择的患者，首选解救化疗。临床综合参考患者的具体情况，如肿瘤负荷、疾病进展情况、既往治疗、患者身体状况等，合理选择化疗方案。长春瑞滨软胶囊和卡培他滨作为晚期乳腺癌常用化疗药物，在各指南中均有推荐。研究表明[10]，长春瑞滨+卡培他滨的疗效与紫杉醇+卡培他滨相似，但长春瑞滨+卡培他滨较少引起中性粒细胞减少、感染、手足综合征、疲劳/虚弱和脱发，加上该方案为双口服方案，便于患者服药，是一种可以完全替代紫杉醇+卡培他滨的更具优势的治疗选择。Norbreast231研究对比了长春瑞滨与紫杉醇治疗晚期乳腺癌的疗效和安全性。结果显示，口服长春瑞滨与紫杉醇的疾病控制率（DCR）相似【75.8%（95%CI：63.6%～85.5%） vs 75.4%（95%CI：63.1%～85.2%）】[11]。一项纳入了11项随机对照研究的荟萃分析显示，晚期乳腺癌患者的一线化疗周期越长，总生存期（OS）和PFS越长[12]。而相比静脉用药，患者更愿意接受口服化疗药物，大部分患者认为口服用药对日常生活的影响更少[13]，大大增加了患者的治疗依从性，使长期化疗成为可能。
长春瑞滨软胶囊和卡培他滨均为口服用药，在提高疗效及用药便捷性的同时，能够改善患者的生活质量。本例患者采用NX方案治疗2周期，疗效即达到PR，治疗4周期，疗效达到CR，再证了NX方案在肝转移乳腺癌患者中的优异疗效。2020年5月至2023年6月，NX方案为该患者带来了长达3年的PFS。可见，对于转移性乳腺癌患者而言，长春瑞滨联合卡培他滨这一高效、持久、方便的化疗方案可以成为临床治疗的优先选择。化疗失败后，基于指南推荐和药物可及性,临床继续给予CDK4/6抑制剂阿贝西利联合内分泌药物氟维司群治疗，患者病情得到了一定的控制，疗效评估为SD。我们将继续关注患者的后续病情变化，并期待能够有更多新的治疗药物、治疗方案，可以为患者带来更长的生存期及更佳的生活质量。
[1] New estimates of the global burden of cancer in2020 now published! #Globocan2020.IARC estimatesthat the cancer burden has risen to 19.3 million newcases 8 10.0 million deaths this year gco.iarc.fr/today/home
[2]赵京阳, 顾梅, 党受涛, 等. 乳腺癌肝转移诊断及治疗的研究进展[J].中国医药, 2015(10):1722.
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[4]王海, 刘西禹, 江一舟, 等. Luminal型乳腺癌的治疗难点和应对策略[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(3):192-196.
[5]宋雨航, 鲁海玲, 巩方, 等. 乳腺癌肝转移基础研究进展[J]. 中华乳腺病杂志（电子版）,2019,13(5):313-317. DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2019.05.012.
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[9]2023CSCO乳腺癌诊疗指南
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