高龄晚期结直肠癌患者的诊疗中，患者耐受性差、依从性差可能影响治疗获益，特别是对于治疗至后线的患者，如果系统治疗方案的毒性较大，可能严重影响患者的治疗意愿。对于高龄晚期结直肠癌患者，应结合患者个体情况，选择恰当的后线治疗方案，为患者带来更大获益。本期病例分享带来一例70岁直肠癌伴多发转移患者，依从性较差，历经多线治疗后，于四线接受TAS-102+贝伐珠单抗治疗，获得良好生存获益。目前患者仍然存活，并接受治疗中。特邀湖北省肿瘤医院徐慧婷教授进行点评。
医学博士，主治医师
武汉大学中南医院胃肠肿瘤放化疗科
主要从事胃肠道肿瘤的诊疗工作，参与多项研究，主持武汉大学自主项目一项，sci论文数篇
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）血液委员会血小板疾病分会常务委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）淋巴瘤多学科诊疗专委会委员
基本信息
患者女，70岁。既往高血压，双侧甲状腺良性结节切除史。
诊疗经过
2018-6因“里急后重3月余，便血2月余”于外院就诊，查癌胚抗原85.7ng/ml
2018-7外院行肠镜，示：距肛门10cm可见一巨大新生物，活检病理诊断为：直肠腺癌。
2018-7 于我院就诊，未扪及，退指染血，余无特殊。
入院检查
CEA 88ng/mL，HB 75G/L，其余血生化无异常
腹盆增强CT示：直肠上段管壁增厚伴周围多发肿大淋巴结，考虑直肠癌
肺CT平扫：右肺上叶结节，建议CT增强检查
会诊外院病理切片：（直肠活检） 腺癌
图1. 患者基线影像
手术治疗
2018-7-19 行直肠癌根治术（Dixon）。
术后病理示：直肠腹膜返折以上，距肛门约10CM，大小约4cm，腺癌（中等分化），肿瘤侵及浆膜层，脉管瘤栓及神经侵犯，切缘阴性，MSS型；5/10淋巴结可见癌，另可见癌结节6枚；
病理分期：pT4aN2M0，IIIC期，MSS
辅助治疗
2018-8 复查肺部结节稳定，腹盆腔呈直肠术后改变
2018-9至2018-12 行4周期XELOX辅助化疗
2019-1 复查CT提示肺部结节较前缩小（转移？）；PET-CT：右上肺前段结节考虑多为转移。
图2. 辅助治疗疗效评估
晚期一线治疗
患者辅助化疗后右上肺结节缩小，考虑直肠癌同时性肺转移，转入胃肠肿瘤（放化疗）科诊疗，患者拒绝基因检测和靶向治疗。
2019-1行右肺转移灶放疗（SBRT，Dt=60Gy/5F）。
2019-2至2019-11，考虑此前XELOX辅助治疗有效，继续行4周期XELOX辅助治疗，后卡培他滨维持治疗，患者口服卡培他滨2周期后自行停药。
2019-6 复查，胸部CT提示肺结节SD。
2019-9 复查，胸部CT提示右肺结节缩小，周围放疗后炎性改变。
图3. 2019-9 复查胸部CT
2018-9至2020-5期间，患者未保持规律复查。
2020-5复查，胸腹部CT示右肺上叶前段转移灶较前明显增大，左肺下叶新发结节，盆腔软组织肿块，考虑病情进展。
图4. 2020-5 疾病进展
二线治疗
2020-5至2020-7，由于患者仍然拒绝行基因检测及靶向治疗，遂行5周期CAPIRI化疗，3周期治疗后复查病灶稳定，5周期治疗后患者未返我科继续治疗。
2020-8患者因“阴道出血”于妇科就诊，妇科彩超示：宫内节育器嵌顿，宫颈囊肿，右髂窝混合回声包块。
2020-8-7妇科行宫腔镜下子宫病损电切术+取出子宫内避孕装置。
2020-8-20 外科行开腹探查术(回肠造瘘术)+盆腔病损切除术+输尿管支架置入；术后病检：成熟型囊性畸胎瘤；（肠管1、2）未见癌；（盆腔肿物）中分化腺癌伴坏死，结合病史考虑肠道来源。基因检测为KRAS G12D 突变，NRAS/BFAF野生型。
三线治疗
2020-1-16复查提示右肺上叶及左肺下叶结节较前增大，出现左侧盆壁淋巴结增大，病情进展。
2020-11起，由于患者拒绝化疗，拒绝住院治疗，要求口服药物治疗，行呋喹替尼5mg，期间因尿蛋白+++~++++，高血压控制不佳，间断用药，减量至3-4mg。
图5. 2020-11 复查胸腹部CT
2020-11起，患者口服呋喹替尼1年，期间复查SD。
2021-11-22复查提示肺部转移灶部分较前增大，左盆壁肿大淋巴结未见(炎性?)。
2021-12-1行右上肺、左下肺结节TOMO放疗（49Gy/10F）,继续口服呋喹替尼，期间复查疗效SD。
图6. 2020-11（上）对比2021-11（下）
2022-7复查双肺病灶较前增大。
图7. 2022-5（上）对比2022-7（下）
四线治疗
2022-7 起，行贝伐珠单抗+TAS-102（40mg,bid,d1-5,q14d），期间出现轻度乏力，食欲下降，I 度白细胞下降。
2023-6，复查提示肺部病灶稳定，肝脏多发环形强化结节，考虑转移，病情进展。
图8. 2023-6 疾病进展
五线治疗
2023-6起，行瑞戈非尼靶向治疗。
2023-10起，行肝脏转移灶放疗。
病例小结
专家点评
湖北省肿瘤医院，腹部肿瘤一病区主任，胃癌内科首席专家
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）免疫治疗专家委员会 副主委
ESCO生物标志物委员会副主委
ESCO青委会常务委员
北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会常务委员
CSCO胃癌专家委员会委员
湖北省结直肠癌临床医学研究中心主要成员
湖北省抗癌协会大肠癌专委会秘书
湖北省抗癌协会青年委员会 委员
湖北省医师协会营养医师专业委员会委员
ESCO胆胰肿瘤专家委员会委员
湖北省抗癌协会青年理事会 理事
该患者为70岁老年女性，2018年初诊于外科，诊断为中高位直肠癌，术前CT提示T3-4，N+,MX(右肺上叶结节可疑转移)。2018年7月进行手术后分期为pT4aN2M0，IIIC期，MSS。术后月余复查肺部CT提示右肺结节无明显变化，但辅助XELOX方案化疗4周期后，肺部结节缩小，提示肺部结节为肺转移，经PET-CT证实后明确诊断为直肠癌同时性肺转移（寡转移），转入放化疗科。
由于患者拒绝基因检测，于是2019年1月予右肺转移灶SBRT放疗：SBRT治疗，并继续行XELOX治疗至8周期，后单药卡培他滨维持治疗期间患者自行停药，并拒绝医生盆腔放疗的建议。2019年6月复查时，右肺转移明显缩小，近乎cCR。
肺部放疗结束1年余，2020年5月复查右肺上叶前段转移灶较前明显增大，左肺下叶新发结节，盆腔软组织肿块，考虑病情进展。此时反思前序治疗：1、右肺转移灶放疗SBRT，Dt=60Gy/5F，生物有效剂量足够高，而肺部病灶未完全致死，说明肺部病灶放疗不够敏感；2、根据《国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范（2023版）》[1]，即使对于有高危因素的中高位直肠癌，也可推荐术前新辅助放疗以减少局部复发率，该患者术后明确为pT4aN2，局部偏晚期，考虑术后补充放疗也可能获益，但该患者盆腔终未进行新辅助或者辅助放疗，可能是盆腔复发的原因之一。
2020年5月疾病进展后，患者仍拒绝基因检测，二线按CAPIRI方案化疗3周期，评估稳定。2020年8月20日 患者至外科行开腹探查术(回肠造瘘术)+盆腔病损切除术+输尿管支架置入；术后病检：（盆腔肿物）中分化腺癌伴坏死，结合病史考虑肠道来源，基因检测为KRAS G12D 突变，NRAS/BFAF野生型。2020年11月患者疾病进展，左右肺2个结节增大，盆腔淋巴结增大。三线治疗选择口服药物呋喹替尼，评估SD，尽管肿瘤无明显缩小，但较常规肠癌三线治疗平均3个月左右的无进展生存期（PFS），三线治疗获益较为理想，且在疾病稳定期内患者仍仅有肺部的2个病灶，后续复查盆腔肿大淋巴结消失（考虑可能为炎性）。此时仍有机会通过手术/消融/放疗等局部治疗达到无疾病状态（NED）。
2021年12月行右上肺、左下肺结节TOMO放疗（49Gy/10F），并继续口服呋喹替尼。但如前述分析，该患者肺部病灶可能天然对放疗不敏感，此次放疗后，仅控制了7个月。根据2023公布的SUNLIGHT研究结果[2]，TAS-102+贝伐珠单抗在三线及以上晚期结直肠癌患者的治疗中，对比TAS-102单药治疗，取得了显著更好的中位OS表现（10.3个月 vs. 7.5个月，HR=0.61；95%CI，0.49-0.77；P<0.001），降低了39%的死亡风险，且没有发生与治疗相关的死亡，安全性可管理。于是2022年7月起，行贝伐珠单抗+TAS102（40mg,bid,d1-5,q14d）四线治疗。四线治疗期间，患者维持病情稳定近1年，获益较好。
2023年6月患者肝脏出现多发转移，病情进展。五线采取瑞戈非尼+肝脏转移灶放疗以进一步控制病情。总体回顾该患者治疗历程，整体诊疗较为规范，后线的治疗中，三、四线治疗都取得了非常理想的疾病控制时间，患者生存在得到延长的同时，保持了良好耐受性。此外，该患者在较长时间系统治疗且疾病控制较好的情况下，多次采用局部治疗消退肿瘤，也可能是患者生存获益的原因之一。
排版编辑：肿瘤资讯-HK
苏公网安备 32059002004080号
