自IMpower133、CASPIAN、ASTRUM-005等研究取得阳性结果以来，免疫治疗在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）领域大显身手，从免疫单药到免疫联合化疗，再到免疫+化疗+抗血管治疗，免疫治疗方案日趋丰富，患者生存期逐步延长。在SCLC领域令人目不暇接的免疫治疗进展中，哪些最值得关注？在患者取得更长生存之后，应采取何种管理策略？未来，SCLC治疗之路将走向何方？
【肿瘤资讯】特邀河北大学附属医院商琰红教授进行专访，就ES-SCLC的免疫治疗进展及患者管理展开精彩阐述。
本期特邀专家—商琰红 教授
河北大学附属医院肿瘤学系主任
肿瘤内科党支部书记
中国医药教育学会（CMEA)第五届理事
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
中国女医师协会第二届药学专业委员会委员
中国研究型医院精准医疗与MDT专委会青委副主委
中国医药教育协会肺癌专委会常务委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会务委员
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会常务委员
河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会常务委员
河北省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员
河北省女医师协会肺癌专业委员会副主任委员
保定市抗癌协会肿瘤内科专委会胸部肿瘤专委会主委
《中华实用诊断与治疗杂志》编委
免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC新进展撷萃，OS获益值得关注
商琰红教授：多年以来，传统治疗方案并未突破SCLC患者的生存瓶颈，直到IMpower133、CASPIAN、ASTRUM-005等研究的成功带来了新的ES-SCLC治疗选择——免疫治疗，无论是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，无论是进口药品还是国产药品，都在SCLC免疫治疗领域实现了诸多进展，为患者带来确切的生存获益。
在2023年的学术会议中，又有几项值得关注的免疫联合化疗的进展。
先前在RATIONALE 206研究中，替雷利珠单抗方案二线治疗SCLC取得了很好的疗效。2023 WCLC大会上公布的RATIONALE-312研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗组对比单纯化疗组一线治疗ES-SCLC显著提高了OS（15.5个月 vs. 13.5个月, HR 0.75，95%CI：0.61-0.92，P=0.0035）。这项研究的意义在于其纳入了457名患者，是目前针对中国ES-SCLC人群开展的最大规模的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，其结果对于国内临床实践将具有重要的指导意义。
在既往安罗替尼三线治疗SCLC的研究中，安罗替尼组的中位PFS为4.1个月，显著优于安慰剂组的0.7个月（HR=0.19），OS HR为0.53。安罗替尼因此获批SCLC的三线治疗适应症。ETER701研究将安罗替尼进一步前移，把抗血管生成治疗、免疫治疗和化疗进行联合，使得PFS进一步提升，结果显示，四药组对比化疗组显著改善了PFS（6.93个月vs. 4.21个月，HR 0.32，95%CI 0.26-0.41; P＜0.0001）和OS（19.32个月 vs. 11.89个月，HR 0.61，95%CI 0.46-0.79；P=0.0002）。该研究中采取的四药联合模式可能是克服SCLC免疫微环境异质性方面的一大突破。
EXTENTORCH研究旨在探索特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类方案治疗ES-SCLC的疗效和安全性。2023年ESMO大会报告的结果显示，特瑞普利单抗组对比安慰剂组显著改善了PFS（5.8个月vs. 5.6个月，HR 0.667；P=0.0002），且对比安慰剂组同样显著改善了OS（14.6个月 vs. 13.3个月，HR 0.798；P = 0.0327)。该研究设置了PFS和OS双终点，并成功取得双阳性结果，令人欣喜。
综上所述，在免疫联合化疗方案的基础上，SCLC整体的ORR和PFS都有所改善，但较为有限。然而，免疫联合化疗的模式确实能为SCLC患者带来最终的OS获益，该获益不仅体现在各项GCP研究中的OS数值中，在长期随访的研究中也有所表现。例如，基于IMpower133研究和IMbrella A扩展研究的试验结果显示，阿替利珠单抗联合化疗方案的5年OS率达到12%，RATIONALE-312研究中替雷利珠单抗联合化疗组的3年OS率也达到25%，与传统化疗2%左右的历史5年生存率相比，有很大突破。
ES-SCLC患者长期管理这场持久战，定期随访至关重要
商琰红教授：得益于免疫治疗的“长拖尾效应”，越来越多ES-SCLC患者的生存期得以明显延长。在更长期的患者管理中，我们应该注意什么？SCLC和NSCLC的差异之一在于，SCLC易复发，且一旦复发多为系统性进展，因此定期随访对于评估SCLC患者病情、监测潜在的复发和副作用至关重要。
根据患者的病情和治疗阶段，医生会制定相应的随访计划，一般随访间期为2~4个月。我中心专门建立了随访平台，通过该平台发送定期随访计划至患者端，提醒患者定期到门诊进行随访。每次随访时，患者应进行颈胸腹增强CT、头颅平扫+增强核磁以及肿瘤标志物等相关检查。同时，患者居家时应注意自己的身体状况，如有任何不适，应及时就诊。
此外，免疫治疗在SCLC治疗中日益普及，患者在免疫治疗后通常推荐持续接受免疫维持治疗，免疫单药、免疫联合抗血管生成治疗等模式的应用也越来越广泛，因此在随访过程中，更应做好相关不良反应的管理。对于接受免疫治疗的患者，医生应关注药物相关的副作用，进行全身多个系统的脏器功能监测，如内分泌系统等。对于使用抗血管生成药物的患者，还需关注血压和尿常规等指标。
总之，在SCLC患者接受治疗期间，定期随访和密切关注病情变化至关重要。患者也应遵循医生的建议，积极配合治疗和随访，以期获得更好的治疗效果。
联合模式优化、新药研发协同发力，为SCLC患者铺就慢病化道路
商琰红教授：尽管SCLC治疗在OS方面已取得一定进展，但这些成果尚未完全达到我们对远期生存的期望。未来研究的重点包括放疗的进一步应用，特别是在ES-SCLC中，放疗与化疗的结合已证明可带来生存益处。通过优化免疫治疗、化疗与放疗的结合，我们期待能实现更显著的协同效应，如阿得贝利单抗联合化疗和序贯胸部放疗的Ⅱ期临床研究所示，中位PFS可达7个月,强调了放疗在SCLC治疗中的重要性。
第二个关注点是抗血管生成治疗。ETER701研究的成功打开了SCLC探索的新思路，研究中采取免疫治疗+抗血管生成+化疗的四药联合模式为ES-SCLC患者带来更长的OS，提示了该模式在ES-SCLC中的光明前景。
跨线治疗也是一个值得关注的方向。例如，在斯鲁利单抗的ASTRUM-005研究中，尽管影像学上显示疾病进展，但患者整体状况良好，研究者认为这些患者可能仍能从原有治疗中获益，因此约27.8%的患者继续接受斯鲁利单抗治疗，这可能是延长OS的一个因素。因此，在疾病进展但进展缓慢、患者一般状况良好、化验指标较好的情况下，跨线治疗也是可行的。这一理念在NSCLC的研究中也得到了一定程度的验证。
新药研发方面，RNA聚合酶Ⅱ抑制剂如芦比替定（Lurbinectedin）备受关注。在先前的Ⅱ期临床研究中，即使是在后线治疗中，患者也显示出高达35.2%的ORR。目前，芦比替定联合阿替利珠单抗的研究也正在入组，期待该联合治疗模式能够在一线治疗中展现出更佳的疗效。
另一个研究热点是DLL3靶点，DLL3与SCLC中Notch通路的特殊表达有关。通过抑制DLL3，有望为SCLC患者带来获益。Tarlatamab是一种BiTE，通过同时结合肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3，将T细胞募集到SCLC细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤的消退。研究结果显示，即使大多数（73%）后线治疗患者已经接受过免疫治疗，33%的患者既往≥3线治疗，Tarlatamab的ORR仍达40%，中位PFS达4.9个月。这些结果预示着这种新型药物可能为SCLC患者的治疗带来新的希望。
当然，我们还在探索多种新的治疗策略，例如将替雷利珠单抗与NK细胞疗法相结合、基于SCLC转录因子层面的分子分型、DNA测序指导下更精准的靶向治疗以及与细胞周期抑制剂、TP53抑制剂以及PARP抑制剂的联合应用。虽然目前这些新方法尚未带来显著的治疗效果，但前景可期，针对SCLC的无论是肿瘤微环境还是免疫微环境，我们仍有许多探索的空间。随着免疫治疗的不断进步，我们期待未来能够将更多SCLC患者纳入慢病化管理的框架，从而改善其生活质量和生存期。
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