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沈琳教授团队研究见刊《柳叶刀》子刊，首项靶向HER2-ADC联合免疫治疗HER2表达胃癌研究结果重磅公布

01月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在中国，胃癌发病率和死亡率均高居前列，晚期胃癌的精准治疗远不能满足临床需求。尽管抗体偶联药物（ADC）显著改善了HER2表达胃癌或胃食管交界处癌（GC/GEJC）患者的生存结果，但其作为单一药物使用的疗效有限。近日，由北京大学肿瘤医院沈琳教授和张小田教授作为共同通讯作者、王雅坤医生作为第一作者的一项维迪西妥单抗（RC48）联合特瑞普利单抗治疗HER2表达GC/GEJC的I期研究，见刊国际权威期刊——柳叶刀子刊《EClinicalMedicine》。研究结果表明，RC48联合特瑞普利单抗具有可控的安全性，在既往接受过治疗的HER2阳性和HER2低表达GC/GEJC患者中显示出令人鼓舞的疗效。【肿瘤资讯】特别邀请到沈琳教授、张小田教授和王雅坤医生，深度解读研究数据，剖析研究临床价值与启迪！

共同通讯作者简介

沈琳

教授

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
北京学者
北京市突出贡献专家
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委会主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长

张小田

教授

北京大学肿瘤医院副院长、主任医师，医学博士、博士生导师

中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤胃癌专业委员会常务委员
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会秘书长
北京癌症防治学会胃癌防治专家委员会主任委员

研究介绍

RC48-ADC联合治疗凸显良效

王雅坤医生：我们的这项研究是针对HER2表达GC/GEJC和其他实体瘤的RC48-ADC联合特瑞普利单抗多中心、开放、剂量递增和扩展的I期临床研究，也是目前发表的第一项针对HER2阳性和HER2低表达胃癌的ADC药物联合PD-1单抗的临床研究。这项研究设计从理论基础到研究结果均让我们对该联合模式充满信心。研究包含了剂量递增和剂量扩展两个部分，共纳入56例患者，包括30例GC/GEJC患者和26例其他实体瘤患者。共52例患者完成了疗效评估。

整项研究未观察到剂量限制性毒性。联合治疗的RP2D被定为RC48（2.5mg/kg）联合特瑞普利单抗（3mg/kg），Q2W。最常见的3级不良事件是中性粒细胞计数减少(n=13)和白细胞计数减少(n=7)。在24例接受RP2D治疗的GC/GEJC患者中，客观缓解率（ORR）为50%，中位无进展生存（PFS）为6.2个月，中位总生存（OS）为16.8个月；其中HER2阳性和HER2低表达人群均观察到了临床获益，ORR分别为56%vs 46% , PFS分别为7.8个月 vs 5.1个月。与RC48单药应用的历史数据相比，均有明显提升。

图1 RC48联合特瑞普利单抗治疗
HER2表达胃癌和其他实体瘤的疗效瀑布图

表1 RC48联合特瑞普利单抗治疗
HER2表达胃癌和其他实体瘤的有效率数据和抗肿瘤活性结果

二线联合治疗优于三线，更早应用更多获益

王雅坤医生：此外，我们发现二线治疗的患者缓解持续时间（DoR）明显优于三线及以上治疗的患者，分别为15.6个和3.6个月。提示该联合治疗方案向胃癌治疗的更前线应用或可带来更多获益。此外，该研究沿袭了C008的入组标准，不考虑入组患者的FISH或CISH检测基因扩增状态，入组IHC 2+或3+患者。除了对HER2表达进行IHC检测之外，为进一步探索获益人群，我们也对这些患者的PD-L1表达进行了检测。研究发现，1例HER2阳性且PD-L1≥1的高剂量给药患者评估为完全缓解（CR），这在晚期胃癌的药物治疗中可谓振奋人心。同时，我们也观察到另外几位HER2阳性且PD-L1≥1的高剂量和低剂量取得了部分缓解（PR）的疗效。PD-L1阳性人群的ORR明显高于PD-L1低表达人群，50% vs 25%，提示对于HER2表达IHC 2+或3+且PD-L1≥1的患者，该联合治疗策略可能是一个有效的选择。

联合疗法对于其他肿瘤的临床疗效

王雅坤医生：联合方案在其他实体肿瘤中也观察到抗肿瘤活性。对于乳腺癌患者，我们发现13例患者中的5例有积极的治疗反应（ORR为38.5%）。此外1例子宫内膜癌患者（ORR为100%）也显示出治疗反应。这些结果表明RC48联合特瑞普利单抗治疗在其他实体肿瘤中可能具有一定的抗肿瘤活性。然而，我们还需要进一步的研究和临床试验来验证这些观察结果，并确定其在不同类型的肿瘤中的疗效。

RC48联合特瑞普利单抗安全性良好

王雅坤医生：RC48-ADC联合特瑞普利单抗的安全性也在我们团队的预期范围内。RC48-ADC由一个HER2单抗分子桥接一个小分子细胞毒药物组成，不表现细胞毒药物的共性作用，即我们一般观察到的骨髓毒性，在实际应用中的骨髓毒性相对较其他细胞毒性药物更轻，整个研究未观察到剂量限制性毒性。
同样，基于RC48单药的安全性数据，RC48-ADC联合特瑞普利单抗并未表现出严重的骨髓毒性，即便在高剂量组中(2.5mg/kg)，也仅有14%的受试者发生了3~5级的白细胞计数降低。值得注意的是，RC48单药未报道间质性肺炎的不良反应，但是在该联合治疗方案中，共有4例患者报告了药物相关肺损伤，在未来ADC联合免疫治疗的应用中值得引起重视。

专家点评

张小田教授：晚期/转移性GC/GEJC治疗棘手，长期以来疗效欠佳。随着胃癌治疗步入精准诊疗时代，HER2成为胃癌中重要的靶向治疗靶点。二十年来，曲妥珠单抗是该人群唯一可用的HER2靶向药物。近年来以德曲妥珠单抗、RC48为代表的新型ADC药物已重塑了HER2阳性GC/GEJC的治疗格局。虽然靶向HER2-ADC治疗带来了胃癌治疗新突破，但HER2阳性胃癌的治疗仍面临诸多挑战，例如仅部分患者可以从ADC单药治疗中受益，对于HER2低表达的患者，也尚无标准治疗方法。

C013研究是首项采用靶向HER2-ADC联合PD-1单抗治疗HER2表达晚期胃癌和其他实体瘤的临床试验，研究结果令人振奋。可以看到，采用联合治疗方案的患者与RC48单药治疗的历史数据相比，明显改善了该类患者的生存获益，且安全性良好。值得一提的是，HER2低表达胃癌的患者与HER2阳性胃癌患者均可获益，这为该类患者的治疗提供了新思路。该研究结果也进一步证明了靶向HER2-ADC与PD-1抑制剂之间潜在的协同作用。鉴于以上数据，靶向HER2-ADC和PD-1抑制剂与其他药物（包括化疗或抗VEGF药物）的联合治疗值得进一步探索。也期待未来有更多新数据和新研究的公布，为更多胃癌和实体瘤患者带来新选择。

沈琳教授：胃癌是中国人群中最常见的恶性肿瘤之一，但大多数患者在确诊时已错过手术治疗最佳时机，只能依靠药物治疗延长患者生存。但目前的临床药物治疗效果并不理想，患者一年生存率不足50%。因此亟需探寻更有效的胃癌治疗手段。HER2作为胃癌精准治疗领域的明星靶点，约有15%~20%的胃癌患者存在HER2过表达。靶向HER2-ADC是目前HER2阳性胃癌治疗的关键热点药物之一。然而，同传统化疗药物一样，ADC作为单药治疗的有效率和临床获益时间仍然有限。因此探索ADC与其他药物联合的高效低毒的治疗方案成为研究的重要方向。

基于ADC和免疫治疗PD-1单抗的协同作用机制，RC48的安全性和旁观者效应，我们团队开展了这项C013临床研究，旨在探索RC48和特瑞普利单抗联合治疗在HER2表达的胃/胃食管结合部腺癌和其他实体瘤中的安全性和初步疗效。该临床研究首次在HER2阳性和HER2低表达胃癌患者中探索了靶向HER2-ADC药物联合免疫治疗的安全性和疗效。结果表明RC48联合特瑞普利单抗具有可控的安全性，并且在既往经过治疗的HER2阳性或HER2表达低的G / GEJ腺癌患者中显示出令人鼓舞的疗效。我们的I期临床试验结果提示，靶向HER2 ADC联合免疫疗法治疗HER2表达的包含GC/GEJC在内的泛瘤种在未来值得向更前线治疗进一步探索。

文章第一作者简介

王雅坤

主治医师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
研究方向：胃癌临床与转化研究
参编《消化道恶性肿瘤合理用药指南》、《消化系统恶性肿瘤多学科综合治疗》等，发表多篇SCI论文
CSCO青年委员会委员
北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会委员

责任编辑：QTT
排版编辑：盐盐

01月18日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

01月18日

李占林

河北北方学院附属第一医院 | 中医科

二线联合治疗优于三线，更早应用更多获益

01月18日

阚随随

安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

我们发现二线治疗的患者缓解持续时间（DoR）明显优于三线及以上治疗的患者，分别为15.6个和3.6个月