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乳腺癌诊疗会客厅 | 跨时空对话，新型ADC药物治疗HER2阳性乳腺癌发展迅速，应用前景广阔

2023年12月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌治疗的主要药物靶点和临床生物标志物。近年来，抗HER2治疗显著改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，抗体药物偶联物（ADC）更重塑了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。2023年12月8日，由中关村精准医学基金会主办的乳腺癌诊疗会客厅再次来袭，四位专家齐聚一堂，聚焦ADC药物在HER2阳性乳腺癌领域的最新研究成果，结合临床应用经验及治疗难点，探索优化HER2阳性乳腺癌治疗策略新思路。【肿瘤资讯】特别整理会议主要内容，以飨读者。

专家致辞

会议伊始，大会主席、河北医科大学第四医院马力教授在致辞中表示，近年来，ADC药物在HER2阳性乳腺癌中的应用一直是临床关注的热点话题，相关研究成果不断更新。随着ADC药物在临床实践中的深入应用，不可避免地会出现一些实际问题。为了共享研究前沿，探讨临床问题，我们搭建了一个这样的学术交流平台。希望通过本次交流能够让同道们有所收获，也预祝本次活动圆满成功。

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专家致辞：马力教授

前沿追踪

复旦大学附属肿瘤医院王磊苹教授首先带来了“2023 ESMO：HER2阳性晚期乳腺癌ADC药物新进展”的主题分享。王磊苹教授选取了2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会中更新的6项代表性研究进行深度解析，以启迪临床诊疗思维。

DESTINY-Breast系列研究改变了乳腺癌的治疗格局。基于DESTINY-Breast01研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗；基于DESTINY-reast03研究成果，T-DXd获批用于治疗既往接受过≥1种抗HER2药物治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌（包括脑转移患者）。但由于临床研究纳入的脑转移患者有限，T-DXd在脑转移患者中的疗效尚未被充分验证。此次ESMO中公布的探索性分析汇总了DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast02和DESTINY-Breast03中基线存在脑转移的患者，并评估了T-DXd的疗效及安全性。结果显示，对于HER2阳性转移性乳腺癌伴经治/稳定和活动性脑转移患者而言，T-DXd是一项有效的治疗选择，且具有可控、可管理的安全性。
DESTINY-PanTumor01研究是一项探索T-DXd治疗携带特定HER2激活突变的实体瘤患者的疗效和安全性的国际多中心、Ⅱ期研究。研究结果表明，T-DXd在特定HER2突变实体瘤的群体中，显示出具有临床意义的泛肿瘤活性；对治疗选择有限的既往多线经治HER2突变实体瘤患者，T-DXd亦表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性【由独立中心评估（ICR）的客观缓解率（ORR）为29.4%】和持久的疾病缓解【中位缓解持续时间（DoR）未达到】；且在所有HER2表达水平患者中均观察到缓解，包括HER2无表达/低表达患者，提示HER2突变和HER2表达可能是T-DXd应答的独立生物标志物；安全性方面，没有报告新的安全性信号，与已知特征一致。临床需要开展进一步研究以更好地确定哪些HER2突变患者可能从T-DXd治疗中获得最大益处。
TULIP研究是一项对比Trastuzumab duocarmazine（T-Duo） vs 医生选择的治疗（PC）用于经治HER2阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期研究。其最终结果显示，T-Duo治疗组的无进展生存期（PFS）表现出具有临床意义及统计学差异的改善；与PC组相比，T-Duo组的总生存期（OS）在数值上呈延长趋势（统计学无显著性差异）；安全性与初步分析一致，未发现新的安全性信号。
DP303c治疗HER2阳性晚期实体瘤的多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究的初步结果显示，DP303c具有可接受的安全性和良好的抗肿瘤活性，可能为HER2阳性晚期实体瘤，特别是HER2阳性晚期乳腺癌提供新的治疗方法。
一项探索重组人源化抗HER2单克隆抗体-MMAE偶联物RC48或其联合方案在HER2阳性或HER2低表达、局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性的单臂、Ⅱ期研究结果显示，在HER2阳性亚组中，ORR和中位PFS分别为34.5%和6.3个月；在HER2低表达亚组中，ORR和中位PFS分别为22.2%和3.6个月；相比单药治疗组，双药联合治疗组延长了患者的中位PFS。最常报告的治疗相关不良事件大多数为1-2级，临床实际反馈导致停药的主要原因是手足麻木。
Ⅰ期BL-M07D1-101研究评估了BL-M07D1用于HER2阳性/低表达局部晚期或转移性乳腺癌和其他实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效。研究结果显示，BL-M07D1在乳腺癌和非小细胞肺癌患者中表现出初步的抗肿瘤活性，其最大耐受剂量未达到。观察到的不良反应主要是血液学毒性，未出现间质性肺炎。临床需要进一步的调查和临床试验来充分评估BL-M07D1在更大、更多样化的患者群体中的有效性和安全性。

总之，在这个ADC药物崛起时代，多种ADC药物为临床带来了更多治疗选择，其中，T-DXd再次夯实了其在HER2阳性乳腺癌中的治疗地位，并在脑转移这一既往薄弱环节中给出了令人满意的答卷。希望未来临床中有更多、更好的新型治疗药物，为患者带来更佳治疗选择。

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学术分享：王磊苹教授

病例分享

随后，复旦大学附属肿瘤医院曹君教授分享了1例难治HER2阳性晚期乳腺癌患者的病例。患者，女，50岁，未绝经。2015年6月，患者发现左乳肿块，遂来我院就诊。确诊后，行左乳腺癌改良根治术，术后病理示：左乳肿块2.5cm，浸润性导管癌，Ⅲ级，切缘-，腋窝淋巴结0/11。免疫组化示：ER (60%+)、PR(-)、C-erbB-2(3+)、 Ki-67(40%+)。2015年7月6日-2015年10月16日，行6周期的TCbH方案（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗）治疗，后继续曲妥珠单抗维持治疗满1年（至2016.07），同时进行内分泌治疗（他莫昔芬）。无疾病间隔期（DFI）达47个月。

2019年5月，复查B超示：右侧颈部淋巴结肿大；胸部CT示：两肺散在结节，较前增多、增大，转移不除外。2019年5月17日，于我院行右侧颈部淋巴结穿刺活检，病理示：（右颈部Ⅳ区淋巴结穿刺）少许低分化癌浸润或转移，结合免疫组化及病史，考虑乳腺癌转移。免疫组化示：ER(50%)、PR(-)、C-erbB-2(3+)、Ki-67 (30%+)。临床诊断为：左乳癌术后，肺、淋巴结转移。与患者及家属充分沟通后，患者同意参与LORDSHIPS研究。2019年7月9日-2019年12月15日，进行戈舍瑞林3.6mg+来曲唑2.5mg qd+吡咯替尼320mg qd+达尔西利125mg qd d1-d21治疗（休息7天，4周重复），同时进行唑来膦酸骨修复治疗。最佳疗效为：部分缓解（PR）。2019年12月，复查时发现新的胸壁肿块，行胸壁穿刺活检，提示乳腺来源，ER-、PR-、CerbB-2(3+)、Ki-67 (70%)。PFS1=5个月。

2019年12月19日，查胸部CT示：局部胸壁软组织肿块伴强化，考虑复发、转移，双肺多发结节、肿块影伴周围斑片影，考虑转移；右腋下、锁骨上、两肺门及纵隔多发淋巴结转移；骨窗示胸骨、部分下胸椎骨转移可能。颈部CT（2019.12.23）示：右侧下颈部及双侧锁骨上区多发强化肿大淋巴结影，考虑转移。腹部CT（2019.12.24）示：双侧肾上腺转移可能，部分腰椎骨转移。脑部MRI（2019.12.24）示：斜坡及颈椎骨转移可能。临床诊断为：左乳癌术后，肺、肾上腺、骨、淋巴结转移。2020年1月-2020年11月，行8周期的THP方案（紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）治疗，后继续XHP（卡培他滨+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）维持治疗。最佳疗效：PR，PFS2=10个月。

三线进行了12周期的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗（2020.12-2021.08），最佳疗效：PR，PFS3=8个月。2021年10月，患者入组“注射用A166用于治疗难治性HER2阳性不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者的开放性Ⅱ期临床试验”。四线共进行了6周期的A166治疗（2021.10-2022.02），最佳疗效：病情稳定（SD），PFS4=4个月。

2022年2月，患者肺部病灶进展，建议进行肺结节穿刺活检。活检病理示：浸润性癌，符合乳腺癌转移。免疫组化示：ER(30%)、PR(-)、C-erbB-2(2+)/FISH+、Ki-67 (60%+)，建议考虑T-DXd治疗。2022年3月起，开始进行DXd治疗。治疗2周期后复查，疗效评估：PR。至今，患者已坚持治疗24周期，总体疗效评估：PR，PFS5＞18个月。治疗过程中出现1度的恶心、纳差、乏力、白细胞下降、贫血，对应治疗后均好转。目前该患者已取得了超52个月的OS。

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病例分享：曹君教授

大咖论道

随后，在马力教授的主持下，河北医科大学第四医院董倩教授与其他专家共同就抗HER2药物的排兵布阵、肿瘤异质性对HER2治疗的影响，以及抗HER2治疗过程中的不良反应处理等问题进行了深入探讨。

临床制定抗HER2治疗方案时，需要综合药物的疗效、安全性、经济性及可及性等方面内容，并结合患者个体情况全面考虑。目前，对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，一线治疗多选用曲帕双抗治疗，吡咯替尼联合曲妥珠单抗治疗亦是可选择方案之一。在取得良好的初步疗效后，进行维持治疗时，药物治疗的经济性、便捷性则成为临床需要解决的实际问题。未来皮下制剂的获批上市可能使临床治疗更加便捷。二线治疗中，T-DXd已是国内外的标准治疗方案，具有很好的疗效，但目前部分患者仍无法承担其费用。吡咯替尼联合卡培他滨成为国内不错的治疗选择。对于脑转移患者等特殊人群或HER2阳性乳腺癌后线治疗中，T-DXd疗效优异，成为此类患者的优选治疗方案。
既往临床研究数据显示，HER2表达、PIK3CA突变、ER通路crosstalk等似乎并不影响ADC药物的临床疗效。未来ADC药物将会有更多的应用场景，同时，ADC药物为乳腺癌治疗领域打开了一扇大门，今后可能会逐渐替代化疗。
临床在使用抗HER2药物时，需要进行基线评估，充分了解患者的基础疾病，并进行管理和干预。如曲妥珠单抗，首次应用时的输液反应在临床中发生的比例约为40%。但通过临床的细致观察与及时干预，大部分患者能够耐受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或联合治疗。此外，曲妥珠单抗的心脏毒性需要引起临床注意，应及时监测心脏功能，积极管理基础疾病。对于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗常见的腹泻，剂量递增方案或可提高患者的耐受性。而对于ADC药物，T-DXd的整体安全性良好，不良反应易管理，但临床需特别关注间质性肺炎的发生可能。

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话题讨论

大会总结

最后，马力教授在总结中表示，随着新型ADC药物的研究数据不断披露，临床可选择治疗方案逐渐丰富，特别是T-DXd治疗脑转移患者的数据更新，进一步增强了临床的治疗信心。期待今后能够有更多的学术交流机会，与各位同道一起，共商共建，共同促进我国乳腺癌事业发展，切实提高乳腺癌患者的临床获益。

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大会总结

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普