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王鑫教授：PD-L1抑制剂舒格利单抗有效满足食管癌免疫新时代更高治疗目标，为一线治疗优选免疫药物

01月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

既往晚期食管癌的治疗以传统化疗为主，但疗效有限，且副作用较大。随着研究的深入，晚期食管癌不断取得突破，进入免疫治疗新时代。作为唯一全人源、全长IgG4抗PD-L1单抗，舒格利单抗以高缓解率、长生存期和良好的安全性，成为晚期食管鳞癌（ESCC）一线治疗优选免疫药物，为患者带来了更多希望。【肿瘤资讯】特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院王鑫教授，与我们分享免疫治疗新时代下，晚期食管癌治疗的探索与思考。

王鑫

主任医师，医学博士，硕士生导师

中国医学科学院肿瘤医院放疗科
CSCO食管癌、恶性肿瘤营养治疗指南执笔编委
国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会委员
CSCO食管癌、肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会青委会常委
北京整合医学学会介入诊疗转化医学分会委员
2020年及2022年度“人民好医生·金山茶花”优秀典范称号（食管癌领域）
多次在美国放射肿瘤学年会、世界胃癌大会等国际大会发言，曾获得中美放射肿瘤协会青年研究者奖及三次Best of ASTRO奖。以第一作者在Jama network open，British journal of cancer等一区杂志发表多篇论文。

实现更长生存与更好生活质量，免疫联合治疗带来更多希望

王鑫教授：食管癌是胸部肿瘤中非常重要的病种。很多食管癌患者的初始表现以吞咽困难症状为主，严重者即便喝水也会感到困难。由于进食困难导致体重无法维持，身体消瘦，这对患者的身体和心理上、甚至家属均会造成巨大影响。因此，我们需要有效的治疗手段以快速缓解患者的进食梗阻问题。在免疫治疗新时代，食管癌的治疗手段在传统的手术、放疗、化疗三大手段的基础上又新增了免疫治疗。免疫治疗属于药物治疗的范畴，其能够与手术、化疗及放疗相结合，尤其是免疫治疗与放疗的联合应用能够产生更好的治疗效果。一般而言，对于晚期不适合手术的食管癌患者，目前可以采用免疫联合放化疗的综合治疗方案。小样本研究发现，放化疗的基础上加入免疫治疗可使既往根治性放化疗的治愈率显著提高，特别是PD-L1高表达的患者，生存率不差于手术。并且放疗保留了患者的食管，对于提高患者生活质量，重新给予患者吃饭的权利非常重要。

目前越来越多的研究表明，对于晚期或术后复发寡转移食管癌，即除原发肿瘤以外，其他转移部位有限，肿瘤小于5cm，如锁骨上淋巴结转移、腹膜后淋巴结转移、较少的肺转移、肝转移、脑转移等，在化疗联合免疫治疗基础上加入放疗，可极大地提高肿瘤局部控制率，进而显著改善总生存。特别是在免疫治疗有效的情况下，放疗的加入可进一步增强免疫维持治疗的作用，降低后续肿瘤再进展的风险，这也是放化免联合治疗在晚期寡转移食管癌治疗中的最大优势。

诚然，每种药物都有其自身的不良反应，包括免疫治疗。在临床应用中，免疫治疗相关不良反应并不罕见，有些不良反应可能严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。因此，在进行免疫治疗之前需要做好评估，通过筛查排除不适合接受免疫治疗的患者，预测免疫治疗获益人群以及可能产生严重不良反应的人群，使那些不适合接受免疫治疗者得以免受药物不良反应的影响。未来，我们希望能够通过基础检测手段对患者进行分层治疗，从而实施个体化治疗策略。

获益全面、性价比更高，PD-L1抑制剂舒格利单抗是晚期食管鳞癌一线治疗优选免疫药物

王鑫教授：舒格利单抗具有独特的双重机制，能够同时激活T细胞和巨噬细胞来杀伤肿瘤，同时可以促进肿瘤生长的M2型巨噬细胞转化为具有肿瘤杀伤能力的M1型。相对于PD-1单抗，作为PD-L1单抗的舒格利单抗在免疫性肺炎的发生率上相对更低。

在随机双盲、多中心、安慰剂对照III期注册性临床试验——GEMSTONE-304研究中，舒格利单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗食管鳞癌表现出了更高肿瘤缓解率、更长生存期以及良好的安全性。同时性价比也比较高。

具体而言，与单纯化疗相比，舒格利单抗联合化疗的肿瘤缓解率显著更高 (60.1% vs 45.2%， P=0.0011)，肿瘤缓解持续时间更长，相较单纯化疗可延长1.5个月。而肿瘤缓解率更高、肿瘤控制时间更长，意味着将为患者减轻症状带来更多获益，进而实现长期控瘤。

与单纯化疗相比，舒格利单抗联合化疗组的生存期显著延长，中位生存期从11.5个月提升至15.3个月，并且肿瘤无进展生存期也显著延长，可提高约1个月（6.2个月 vs 5.4个月，P=0.0002），降低疾病进展或死亡风险33%。同时，舒格利单抗治疗组在不同亚组中均可观察到生存获益。

此外，作为唯一全人源、全长IgG4抗PD-L1单抗，舒格利单抗具有较低的过敏反应和免疫不良反应风险。在GEMSTONE-304研究中，其治疗相关不良事件的发生率与单纯化疗组相似，安全性良好。

总体而言，舒格利单抗有效满足了免疫治疗新时代下晚期食管癌的治疗目标和临床需求，是晚期食管鳞癌一线治疗的优选免疫药物。

挖掘免疫治疗更大应用潜力，食管癌未来研究方向畅想

王鑫教授：其一，在晚期食管癌领域，我们已经发现PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗以及联合局部放疗能够为患者带来更好的生存，未来可以将这些治疗手段适当组合，使更多的患者接受到“量身定制”的治疗，进而得到更长的生存和更高的生活质量。例如，在食管癌围术期治疗中，术前应用免疫联合化疗或放化疗可显著提高病理完全缓解率（pCR/T0N0），一旦获得pCR将使患者的整体预后步入新一级台阶。此为探索方向之一。

其二，可进一步探索优势人群，实现精准治疗。希望未来可以通过类似基因检测、免疫组化或ctDNA/MRD检测等手段筛选出更适合使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者，同时避免可能产生严重不良反应的患者使用。

其三，就综合治疗角度来看，未来食管癌的整体疗效将会不断提高，在患者获得长生存的同时，我们也应该考虑到他们的生活质量，即让患者不仅活得更长，还要活得更好。因此，在免疫时代来临时，我们提倡保留器官的综合治疗策略。保留器官是指罹患食管癌之后，可通过放疗、化疗或联合PD-1/PD-L1抑制剂来杀灭肿瘤，进而豁免手术治疗。已有研究显示，保留食管的患者的生活质量与正常人相比，不会受到太大影响。这也是肿瘤治疗未来发展的方向，而不仅仅局限于食管癌，像国外直肠癌的保留器官治疗，起步更早，研究证据更充分。有关保留器官的现有数据多是关于放疗联合化疗，对于放化疗联合免疫治疗能否进一步提高保留器官率还有待深入研究，但我对其未来的前景充满期待。免疫治疗不仅能够在可切除局晚期食管癌围术期治疗发挥作用，还有望应用于有器官保留需求的患者群体，相信其未来应用潜力将越来越大。

责任编辑：Marie
排版编辑：YJK