晚期或转移性结直肠癌（mCRC）可选药物有限，除VEGF单抗、EGFR单抗与化疗外，三线治疗用药主要包括瑞戈非尼、呋喹替尼与TAS-102。部分患者治疗至后线时基础状况较差，可能对于部分药物的不良反应难以耐受，临床实践时需充分考虑患者耐受情况选择合适药物。本次病例分享带来一例57岁直肠癌复发转移病例，患者术后复发，历经一线、二线、三线治疗后疾病进展或无法耐受，四线接受TAS-102+西妥昔单抗治疗，疗效达到部分缓解（PR），持续获益中。
南通市第三人民医院 肿瘤科主任 副主任医师
南通市抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
南通市老年癌症协会专业委员会委员
南通市泌尿生殖系统肿瘤协会专业委员会委员
国家级省级期刊共发表多篇文章
基本信息
患者男，57岁。
诊疗经过
2017-8-5 因“腹痛”于上海长海医院就诊，完善诊断后行扩大直肠癌经腹前切除+阑尾切除术治疗。
术后病理示：直肠中分化腺癌，肿瘤浸润至外膜层，上下切缘及吻合圈未见肿瘤，直肠外膜淋巴结（5/17)，有脉管侵犯，可见神经侵犯，左盆壁结节可见肿瘤组织累及。
基因检测：KRAS、NRAS、BRAF野生型。
术后行伊立替康+卡培他滨化疗8周期，后予放疗50Gy/25次，末次放疗时间为2017-12-8，放疗后出现放射性直肠炎，放射性膀胱炎。
2018-7-15行回肠造口还纳术+造口旁疝修补术+广泛肠粘连松解术。
2019-11-20至我院查CT，示直肠癌术后所见：吻合口处肠壁增厚、水肿，请结合临床；两肺多发转移瘤。肝右前叶上段稍低密度灶，转移不能除外等。外院查基因检测KRAS、NRAS、BRAF为野生型。
一线治疗
2019-11-27起予以西妥昔单抗联合mFOLFOX6治疗。
2019-12-5患者如厕时出现摔倒、意识不清，查CTA提示基底动脉瘤破裂伴蛛网膜下腔出血，患者表示暂不考虑手术治疗，予以绝对卧床、止血、控制血压血糖等保守治疗后恢复。
2020-1-11、2-1、2-19、3-5、3-20、4-7、4-22、5-08、5-23继续予以西妥昔单抗联合mFOLFOX6化疗（西妥昔单抗900mg d0 + 奥沙利铂150mgd1，左亚叶酸钙 175mg d1+氟脲嘧啶 0.75 iv d1+氟脲嘧啶3.5g iv泵入维持46h）。
2020-6-11至2022-1-26，予以卡培他滨（1.5 bid d1-14 q21d）维持治疗，化疗后出现手足麻木、腹泻，予营养神经、调节肠道菌群、中药免疫调节等治疗后症状略有改善。
期间查胸腹部CT示：直肠癌术后复查所见：吻合口处肠壁增厚较前（2021-11-10）片比较基本相仿；两肺多发转移瘤，较前片部分稍增大。考虑患者病情进展。根据患者影像学资料，疗效评价为PD。
二线治疗
2022-2-19予以贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗（贝伐珠单抗300mg d1+伊立替康200mg d1、129mg d8+左旋亚叶酸钙0.2 d1+5-FU 0.7 IV d1+5-FU 4.0 CIV46h q14d），化疗后大便黄色成形，7-8次/日，予洛哌丁胺对症处理后改善。
2022-4-30继续予以贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗（贝伐珠单抗300mg d1+伊立替康100mg d1、80mg d8+左旋亚叶酸钙0.2 d1+5-FU 0.7 IV d1+5-FU 4.0 CIV46h q14d）。
期间予以重组人粒细胞集落刺激因子升白治疗。
复查血常规示：白细胞 13.93×109/L，血红蛋白 116g/L，血小板 73×109/L，提示化疗后骨髓抑制（2度血小板减少、轻度贫血）。
2022-5-7，考虑患者患者化疗后骨髓抑制（2度血小板减少、轻度贫血）及腹泻等不良反应重，予第8天的减量伊立替康80mg化疗。
三线治疗
2022-5-28，由于化疗耐受性差，患者拒绝再行静脉化疗，予以瑞戈非尼靶向治疗。
2022-11-9、12-13，靶向治疗同时家用替吉奥（40mgbid d1-14 q21d），后因新冠疫情暂停替吉奥疗程。
2023-3-8 复查多部位，示：
1. 直肠癌术后，较前片（2023-2-8）：吻合口处肠壁增厚及周围软组织增厚较前相仿；肝左内叶转移瘤，较前稍增大，肝右叶转移瘤较前相仿；两肺多发转移瘤大致相仿；右肺门淋巴结转移较前稍缩小。
2. 肝脏小囊肿；胆囊多发结石伴胆囊炎。
3. 膀胱炎；前列腺钙化灶。
4.右侧髂骨结节状高密度灶，较前相仿。
5. 两肺少许纤维化灶。
6. 主动脉及冠状动脉硬化。
结合患者检查结果，考虑患者病情进展，经与患方沟通后于2023-3-8予以患者完善病理，肝穿刺病理提示：（肝占位，穿刺活检）结合病史及免疫表型，符合肠腺癌转移。
免疫组化：原号蜡块瘤细胞CK20(+)，CDX-2(+)，CK7(-)，Villin(+)，CK19(+)，GPC3 (-), Hepatocyte灶(+), MUC5AC(-)，P53(+，突变型)，Ki-67(+，95%)。
基因检测提示：KRAS，NRAS，BRAF野生型，MSS，TMB7.28
四线治疗
2023-3-10起予以TAS-102（35mgd1-5,d8-12 q28d）联合西妥昔单抗（800mg q14d）跨线治疗，截止目前，末次治疗为2023-11-18，期间疗效评估达PR，病情均有好转。
患者目前一般情况可，ECOG PS=1分，偶感手足麻木，无发热，无咳嗽咳痰，无恶心呕吐，无呕血黑便，无腹胀腹痛，食纳夜眠一般，大小便如常。
图1. 疗效评估：2023-10-17（左）对比2023-6-20（右）
病例小结
1. 患者于2017-8-5发现直肠癌并行手术切除，术后行术后辅助放化疗，至2017-12-8。
2. 2019-11 复查提示两肺转移及肝转移，遂行一线、二线、三线化疗及靶向治疗仍进展。
3. 2023-3-10起予以TAS-102+西妥昔单抗治疗，末次治疗时间为2023-11-18，期间疗效评估均提示病情好转，疗效评价PR。
专家点评
主任医师，博士，硕士生导师
南通市肿瘤医院内科科主任
南通市肿瘤医院临床试验机构肿瘤专业负责人
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会常委委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专委会委员
江苏省医学会化疗及生物治疗委员会委员
江苏省抗癌协会生物标志委员会委员
南通市抗癌协会康复与姑息治疗委员会主任委员
南通市医学会化疗与生物治疗委员会副主委
南通市医学会内科分会委员
2011年-2012年美国MD Anderson Cancer center高级访问学者
2019年日本庆应义塾大学医学院高级访问学者
主持二项国家自然科学基金及多项省市级科研课题
多次获得江苏省及南通市科技进步奖和新技术引进奖
该患者直肠癌术后复发转移，完善基因检测考虑为RAS野生型晚期直肠癌，结合指南一线予以西妥昔单抗联合化疗mFOLFOX6，二线予以贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案化疗，由于患者无法耐受化疗期间不良反应，结合《CSCO结直肠癌诊疗指南（2023版）》推荐，三线及后线姑息治疗接受瑞戈非尼和口服化疗药物TAS-102治疗[1]。患者经多线标准治疗后，总无进展生存期（PFS）已达49个月，其中TAS-102治疗后疗效评价PR，总体治疗过程较为成功。
目前，患者仍在持续使用TAS-102，副作用较小，保持较高生活质量。TAS-102即曲氟尿苷替匹嘧啶片，是由曲氟尿苷（FTD）和替匹嘧啶（TPI）按1:0.5摩尔比组成的一种口服复方制剂，适用于既往接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗的RAS野生型的mCRC患者。
此前，在几项大型临床研究中，TAS-102已经证实其在mCRC治疗中的重要地位。其中，RECOURSE研究[2]纳入了既往接受≥2种标准化疗方案治疗后进展的mCRC患者，研究显示，口服TAS-102对比安慰剂显著延长了患者中位OS（7.1个月 vs. 5.3个月，HR 0.68；95%CI：0.58-0.81；P＜0.001），降低了32%的死亡风险，而在另一项研究TERRA中[3]，TAS-102对比安慰剂同样取得了显著的生存改善，降低了21%的死亡风险。在2023年公布的SUNLIGHT研究中[4]，TAS-102联合贝伐珠单抗相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。但OS亚组分析可见，相比既往未接受过贝伐珠单抗治疗的人群，联合TAS-102在贝伐珠单抗经治人群中死亡风险下降幅度大幅降低(60% vs 28%)，在PFS亚组分析结果中也观察到了类似的结果（降低患者疾病进展风险从71%缩减至49%）。
该病例为RAS野生型直肠癌，一线予以西妥昔单抗靶向治疗，目前暂无大型临床研究支持西妥昔单抗跨线治疗证据，所以二线予以贝伐珠单抗抗血管生成治疗，三线进展后，患者进行了肝穿刺，再次行基因检测。既往研究发现野生型KRAS的mCRC患者在EGFR抑制剂治疗进展后血浆中检测到KRAS突变，呈进行性增加，中断后EGFR抑制剂KRAS突变基因呈进行性下降，然后再尝试给予EGFR抑制剂治疗仍有效，此策略被成为“抗EGFR再挑战策略”。因此再次活检及动态追踪RAS状态，在出现KRAS突变时可及时调整治疗策略，避免继续用药。Parseghian [5]等通过分析接受抗 EGFR单抗治疗的 RAS/BRAF野生型 mCRC 进展后ctDNA数据，发现停用抗EGFR后，RAS和 EGFR突变克隆呈指数型消退，半衰期为4.3个月，抗EGFR单抗停止治疗的时间间隔越长，EGFR 单抗再次使用的 ORR 越高。CRICKET研究[6]第一次前瞻性地评估了28例经过一线含伊立替康和西妥昔单抗治疗后获得耐药的 RAS 和BRAF 野生型 mCRC 患者，三线再次应用西妥昔单抗和伊立替康的方案的效果，结果表明 21%（6 例）的患者获得PR，且均为 RAS 野生型，ctDNA 分析揭示有48%（12/25）的患者在再次抗EGFR单抗治疗时仍然检测到RAS突变，RAS野生型患者(13例)较RAS突变型患者（12例）获得显著更长的 PFS。该患者再次活检仍未RAS野生型，予以西妥昔单抗再挑战联合TAS-102，取得较好的疗效。
mCRC的治疗药物有限，目前如火如荼的免疫治疗在结直肠癌中疗效欠佳，所以如何用好现有的靶向药物及化疗药物，进行最佳的排兵布阵，对于提高治疗效果尤为重要。该病例经多线标准治疗后，目前使用TAS-102及西妥昔单抗治疗，患者耐受好，生存期明显延长，且生活质量高，体现了规范化及个体化治疗的重要性。
[1] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2023版）
[2] Mayer RJ, N Engl J Med. 2015;372(20):1909-19.
[3] Xu JM, et al. J Clin Oncol. 2018;36(4):350-358
[4] 2023 ASCO Poster 2606.
[5] Parseghian et al. Ann Oncol 2019
[6] Cremolini C, et al. JAMA Oncol. 2019;5(3):343–350
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