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肺腑之言I 2023 ESMO ASIA：MET通路异常新进展，肺癌治疗新视界

01月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET通路异常是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点之一。随着精准医学的快速发展，针对MET基因异常的诊疗手段日益丰富。在上个月落下帷幕的2023 ESMO Asia会议上，公布了多项NSCLC领域最新研究结果，其中MET通路异常作为NSCLC重要的驱动基因引发广泛关注。本期我们特邀江苏省肿瘤医院史美祺教授分享MET通路异常NSCLC领域前沿进展，启发临床治疗思路。

专家简介

史美祺教授

江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院主任医师

中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会CSCO小细胞肺癌专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
国际肺癌协会会员，ASCO会员

洞见肺腑，METex14跳突NSCLC真实世界治疗现状如何？

靶向治疗目前已成为METex14跳突NSCLC患者的标准治疗，国内已有几种MET-TKI相继获批。2023 ESMO Asia一项真实世界研究¹回顾性分析了靶向治疗成为标准治疗之前中国METex14跳突NSCLC患者的治疗模式和疗效，共297例患者被纳入研究。结果显示，超过半数METex14跳突晚期NSCLC患者一线未使用MET-TKI，41.1%的患者一线治疗方案选择化疗，仅有34.3%选择MET-TKI（主要为克唑替尼），患者整体一线治疗的总生存（OS）为16.1个月。而此前两项真实世界研究^2，3证实了对于METex14跳突NSCLC患者而言，高选择性MET抑制剂（特泊替尼和卡马替尼）优于包括化疗、免疫在内的其他系统治疗方案，mOS均超过两年。因此真实世界证据支持MET-TKI应作为METex14跳突晚期NSCLC患者的首选治疗方案，能够为患者带来更多的生存获益。

群雄逐鹿，哪种MET-TKI更胜一筹？

2023年是国内MET靶点丰收的一年，目前已有多种MET-TKI获批用于治疗METex14跳突NSCLC，但由于相互之间缺乏头对头研究，各种MET-TKI疗效数据并无直接比较。此前2023WCLC公布了一项特泊替尼和卡马替尼用于治疗携带METex14跳跃突变的NSCLC患者MAIC(经匹配校正的间接比较)的研究数据⁴表明，与卡马替尼相比，接受特泊替尼治疗的初治和经治 T+（组织检测）患者无进展生存期（PFS）更长，OS获益更优。2023 ESMO Asia发布了一项MET-TKI用于亚洲METex14跳突NSCLC患者的MAIC研究⁵，为不同MET-TKI的疗效差异提供了一定的参考。该研究纳入了VISION研究亚洲患者数据、赛沃替尼II期研究（NCT02897479）、GLORY研究、GEOMETRY mono-1研究的亚洲患者数据，比较特泊替尼与赛沃替尼、谷美替尼、卡马替尼在METex14跳突NSCLC患者中治疗效果的差异。研究对来自VISION研究中入组的亚洲T+患者进行重新加权，以匹配比较试验中入组的基线特征，结果显示：特泊替尼与各比较药物（赛沃替尼、谷美替尼、卡马替尼）在1L或≥2L治疗中的客观缓解率（ORR）无临床相关差异；而在1L和≥2L的T+患者中特泊替尼的PFS和OS较赛沃替尼和谷美替尼更长；与卡马替尼相比，在T+患者中特泊替尼有更长PFS的趋势（由于卡马替尼数据不成熟，无法对OS进行分析）。基于现有证据，MAICs结果提示特泊替尼与赛沃替尼、谷美替尼和卡马替尼在亚洲T+METex14跳突晚期NSCLC患者的疗效的潜在差异：间接比较显示了特泊替尼治疗METex14跳突NSCLC患者良好而持久的疗效特点，同时展现了其在亚洲患者中相较于其他MET-TKI具有更好的生存获益趋势。

表1：亚洲患者中，特泊替尼与其他MET-TKI ORR数据比较

特泊替尼 vs 其他MET-TKI在1L T+亚洲患者中的疗效比较

靶向导航，METex14跳突NSCLC耐药后新思路？

尽管对于METex14跳突NSCLC患者已有几种高选择性MET-TKI可供选择，但对于MET-TKI耐药/进展后如何进行治疗选择是临床所困扰的问题。现有批准治疗METex14跳突NSCLC患者的靶向药均为Ⅰ型MET抑制剂，此前已报道II型MET抑制剂卡博替尼和EGFR-MET双抗Amivantamab治疗Ⅰ型MET抑制剂耐药的患者的初步探索。2023 ESMO Asia大会更新了TROP2-ADC Dato-DXd在伴有AGA（驱动基因突变）的晚期经治NSCLC患者的疗效，其中包含METex14跳突经治患者。TROPION-Lung05研究是一项全球性、单臂的II期临床试验，旨在评估Dato-DXd在≥1线靶向治疗和含铂化疗后进展的伴AGA的晚期/转移性NSCLC患者中的疗效及安全性。此前会议上已报道整体人群的数据⁶，本次ESMO Asia大会更新了该研究的亚洲人群数据⁷。结果显示在亚洲人群中，ORR为42.4%，mDOR为4.4个月，DCR为80.3%，mPFS为5.4个月。TROPION-Lung05的结果与III期TROPION-Lung01研究⁸结论一致，TROPION-Lung01研究数据表明在经治的晚期/转移性NSCLC患者（入组包含AGA亚组其中包括METex14跳突患者）中Dato-DXd相较于多西他赛的PFS更佳（4.4个月 vs 3.7个月； P=0.004），在AGA亚组中看到更好的获益趋势。以上两项研究初步探索了TROP2-ADC在伴AGA的既往靶向经治NSCLC患者的疗效，为MET-TKI经治的METex14跳突患者提供了治疗思路，但由于整体样本量较小且没有单独分析这一人群等因素，未来仍需更多地探索和分析。

表2：TROPION-Lung05研究亚洲人群疗效数据汇总

分型而治，MET-ADC治疗MET过表达NSCLC前景如何？

MET蛋白过表达是MET通路异常的常见形式之一，目前对于MET过表达的初步探索以Teliso-V（基于c-Met抗体ABT-700和抗微管蛋白药物MMAE的ADC）进展最多。此前的大会公布了Teliso-V的两项过表达研究LUMINOSITY和NCT02099058初步数据。LUMINOSITY研究显示了Teliso-V单药在既往经治MET扩增合并过表达的EGFR野生型非鳞 NSCLC患者中的初步疗效。2023年ESMO Asia更新的1b期研究NCT02099058最终分析⁹（N=38）数据显示Teliso-V联合奥希替尼治疗既往奥希替尼治疗失败的晚期、c-Met过表达、EGFR突变NSCLC患者的ORR为50%，DCR为76%，mDOR尚未达到，mPFS为7.4个月，整体耐受性良好。这一联合方案将在三期研究TeliMet NSCLC 03 (NCT06093503)进行进一步评估。近年来，新型ADC药物的研究正在如火如荼地开展之中，Teliso-V+奥希替尼可能是针对EGFR突变合并MET过表达患者潜在的治疗选择，期待进一步的成熟结果为临床带来更多启示。

总结

近年来，MET通路异常NSCLC领域取得了突破性的进展，极大的丰富了临床选择。但仍有诸多问题等待进一步的探索和验证，如MET-TKI耐药/进展患者的治疗选择；METex14跳突患者的治疗该如何排兵布阵、MET过表达患者的诊疗如何优化等等，随着更多临床研究数据的逐步披露，MET靶点的诊疗将日益完善，期待更多MET靶点的研究和数据积累为更多患者带来曙光和希望。

参考文献

1. Zhao J, et al. 2023 ESMO Asia ABSTRACT 592P.
2. Petros Christopoulos, et al. 2023 ESMO ABSTRACT 1381P.
3. Anna Kron, et al. 2023 ESMO ABSTRACT 1383P.
4. Pfeiffer BM, et al. 2023 WCLC ABSTRACT EP12.01-59
5. Ke E, et al. 2023 ESMO Asia ABSTRACT 593P.
6. Luis Paz-Ares, et al. 2023ESMO 1413MO.
7. Ahn M，et al. 2023 ESMO Asia ABSTRACT 552P.
8. Horinouchi H，et al. 2023 ESMO LBA12.
9. Hidehito Horinouchi, et al. 2023ESMO Asia 515MO

责任编辑：Nydia
排版编辑：Crystal

01月26日

侯国栋

平遥兴康医院 | 外科

期待更多MET靶点的研究和数据积累为更多患者带来曙光和希望。

01月26日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

01月26日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！