染色质是真核生物遗传信息的载体，通常呈现高度致密的状态。当特定位点的基因需要转录时，染色质由致密转为开放状态，这一过程需要染色质重塑复合物的参与。根据结构和功能特点，染色质重塑复合物分为四大类:SWI/SNF、CHD、ISWI和INO80。介绍
专家介绍
复旦大学附属中山医院肿瘤内科副主任
骨与软组织肿瘤亚专科主任
CSCO肉瘤专委会常委
中国抗癌协会肉瘤专委会常委
上海医学会肿瘤学分会骨软肿瘤学组组长
上海市抗癌协会肉瘤专委会副主任委员
SWI/SNF染色质重塑复合物
SWI/SNF染色质重塑复合物，也称为（BAF）复合物。SWI/SNF复合物是核小体重塑的主要调节因子。核小体是由DNA和组蛋白形成的染色质基本结构单位。每个核小体由146bp的DNA缠绕组蛋白八聚体1.75圈形成。核小体核心颗粒之间通过50bp左右的连接DNA相连。SWI/SNF复合物是一种关键的表观遗传学调控因子，它能够在ATP酶的作用下催化ATP水解获得能量，使核小体在染色质模板上滑动、弹出、交换，改变核小体的位置与组成，调控染色质的压缩和基因转录的可及性。
SWI/SNF染色质重塑复合物的结构是由29个基因编码10-15个亚基组装成一个分子量~2MDa的蛋白质。这个蛋白质可以分为三种构象，每个构象都包含10-15个亚基。三种构象包括：①经典性的cBAF（canonical BAF）是BRG1/BRM相关复合物；②PBAF（polybromo-associated BAF）是多溴相关BAF复合物；③非经典性的ncBAF（non-canonical BAF）。在这三种构象中，有三个核心亚基分别为SMARCB1、SMARCC1及SMARCC2。其中，SMARCB1仅参与了cBAF和PBAF复合物的组成。
SWI/SNF复合物参与了多种生物学过程，包括细胞周期调控以及维持基因组稳定性等。由此可见，SWI/SNF复合物能够发挥抑癌基因的作用，该家族成员中任何一个组分功能失活都与肿瘤的发生、进展有关，而且肿瘤恶性度相对比较高。
基因变异的形式包括点突变、缺失和易位等，其中SMARCB1（INI1）、SMARCA4（BRG1）、SMARCA2（BRM）、SS18是最常出现失调的关键亚基。值得关注的是，编码不同SWI/SNF亚基的基因发生失活突变的总频率高（>20%），接近癌症中TP53突变的频率。而且，SWI/SNF突变和其他乘客突变或驱动基因突变（如TP53）并不互斥。这一观察结果可能解释SWI/SNF相关的肿瘤为什么在表型上存在高度异质性。WI/SNF缺失型软组织肉瘤在组织学类型上存在高度异质性。SMARCB1缺失会导致的病理类型包括最常见的上皮肉瘤、恶性横纹肌样的肿瘤、差分化脊索瘤以及骨外粘液样软骨肉瘤。
SMARCA4缺失会导致的病理类型包括恶性的胸腔肉瘤以及一部分非常罕见的上皮样肉瘤。此外，SSWI/SNF缺失型软组织肉瘤在形态学上也存在高度异质性，它可以在形态学上表现为横纹肌样、上皮样、未分化小圆细胞样以及骨外粘液软骨样的形态。SWI/SNF缺失型软组织肉瘤不仅在组织学类型和形态学上存在高度异质性，而且它的基因改变也是非常复杂的。SWI/SNF缺失型肉瘤的代表亚型包括上皮样肉瘤（ES）、滑膜肉瘤以及SMARCA4 缺失的胸腔肉瘤。
SMARCB1/INI1基因与蛋白
SMARCB1/INI1是SWI/SNF 复合物中的核心亚基蛋白之一，参与了cBAF和PBAF复合物的组成。SMARCB1编码47-Kda的蛋白质，定位于染色体22q11.23。SMARCB1/INI1在进化上高度保守，在所有类型的人类正常组织中普遍表达。不同类型的遗传和/或表观遗传错误，都会导致SMARCB1蛋白表达缺失。SMARCB1/INI1蛋白缺失最早是在横纹肌样瘤中被发现的，通过免疫组化发现：在多种其它肿瘤，如上皮样肉瘤、神经鞘瘤、滑膜肉瘤中均存在SMARCB1基因的缺失。
SMARCB1/INI1蛋白异常表达方式分为三种：完全缺失、嵌合表达以及表达减少。其中，SMARCB1/INI1完全缺失的具体亚型包括恶性横纹肌样瘤、上皮样肉瘤和肾髓质癌等。SMARCB1/INI1嵌合表达的具体亚型包括神经鞘瘤病、胃肠道间质瘤以及骨化性纤维黏液样肿瘤。SMARCB1/INI1表达减少的具体亚型包括滑膜肉瘤。SMARCB1/INI1蛋白异常的三种方式的共性是：存在不同比例的“横纹肌样”细胞，不同的病理类型存在不同的异常表达方式。
与其它抑癌基因突变相比，SMARCB1的抑癌作用非常强大。在小鼠中SMARCB1/IN11双等位基因缺失，会导致早期胚胎致死。SMARCB1/IN11杂合缺陷小鼠和伴有SMARCB1/INI1 conditional ablation的小鼠，可以发生侵袭性肿瘤包括横纹肌样肿瘤和T细胞淋巴瘤，中位发病时间仅为11周。由此可见，SMARCB1是一个抑癌基因，它与肿瘤增殖及进展过程中的多种信号通过密切相关。此外，SMARCB1能够负调控多种细胞周期相关基因的表达；SMARCB1能够与MYC或GLI1相互作用，阻断其活性；与此相反，SMARCB1可以和p53的结合，促进p53的抑癌活性。
PRC2复合物（多梳蛋白复合物）
SWI/SNF和PRC2复合物（多梳蛋白复合物）在功能上存在相互拮抗的情况。PRC2复合物由四个核心成分，分别为SUZ12、EED、RBAP46/48以及组蛋白甲基转移酶EZH1/2。当INI1缺失，PRC2复合物过度活化会导致EZH2等亚单位活性增强，通过催化组蛋白H3在赖氨酸27（H3K27）上的甲基化。
INI1缺失能够引起的EZH2过表达进而促进肿瘤的发生。在这个过程中，EZH2催化H3K27甲基化，抑制抑癌基因的转录活性，导致转录沉默，导致肿瘤细胞无限制迅速生长。同时，EZH2调节细胞周期进展，当EZH2失调时会加速细胞增殖，促进肿瘤细胞生长及进展。此外，EZH2功能失调时能够抑制免疫细胞的功能，影响增殖、分化、功能调节进而促进肿瘤细胞生长。EZH2抑制剂可以分为三类，具体包括：EZH2甲基转移酶活性抑制剂、破坏PRC2结构的抑制剂以及通过触发EZH2降解抑制EZH2。
EZH2抑制剂在INI1缺失型肉瘤中的作用机制及临床研究
小分子组蛋白甲基转移酶zeste基因增强子同源物2（EZH2）抑制剂能够特异性作用于EZH2靶点，抑制因INI1缺失导致的过度活跃的EZH2功能。此外，EZH2抑制剂能够抑制H3K27甲基化，恢复抑癌基因的表达；促进肿瘤细胞死亡或分化以及激活免疫。
NCT01897571
在首个人体、多中心、开放标签Ⅰ期研究（NCT01897571）中，入组人群为复发或难治的B细胞非霍奇金淋巴瘤、局部晚期或转移的实体瘤患者，该研究发现EZH2抑制剂他泽司他可能会使一部分实体瘤患者获益。在Ⅰ期研究的基础之上，2013年至2016年，研究者又进行了Ⅱ期研究。Ⅱ期研究共入组64例患者，在43例的实体瘤患者中，有13例患者是INI1或SMARCA4表达阴性的肉瘤患者。研究结果显示：在13例INI1阴性或SMARCA4缺失的肉瘤患者中有5例（38%）患者临床获益，其中1例患者达到CR（完全缓解），1例患者达到PR（部分缓解），3例患者达到SD（病变稳定），2例达到SD的ES患者超过20个月仍使用他泽司他。研究结果表明他泽司他抑制EZH2，在晚期实体瘤（包括上皮样肉瘤）患者中显示良好的安全性和抗肿瘤活性。
NCTO2601950
随后，研究者又进行了第二个研究（NCTO2601950）。NCTO2601950是一项开放性、多中心、单臂、Ⅱ期研究。该研究对入组患者进行了生物标志物的筛选，筛选人群包括横纹肌样瘤、滑膜肉瘤、INI1阴性肿瘤或携带EZH2激活突变的实体瘤、肾髓质癌、上皮样肉瘤以及分化差的脊索瘤。研究采用两阶段设计：第1阶段先入组15例，至少有1例达到缓解，则进入第2阶段，共入组60例。主要终点是ORR（客观缓解率），次要终点是DCR（疾病控制率）、安全性/耐受性以及DOR（缓解持续时间）。最后，该研究在上皮样肉瘤队列取得了成功。研究结果为在2015年12月22至2017年7月7日共入组上皮样肉瘤患者62例，中位随访时间为13.8个月（7.8-19.0），IRC评估和研究者评估均显示ORR为15%，超过50%的患者出现不同程度的靶病灶缩小。此外，在62例ES患者中，44%患者治疗持续时间超过6个月，24%患者治疗持续时间超过1年，5%患者治疗持续时间超过2年。迄今为止，这项研究是在上皮样肉瘤中开展的最大样本前瞻性研究。研究结果表明他泽司他在上皮样肉瘤中显示出较好的疗效，ORR为15%，DCR为26%，DOR尚未达到，21.3%PFS（无进展生存期）超过1年。
他泽司他目前在软组织肉瘤中用于治疗上皮样肉瘤
INI1表达缺失是上皮样肉瘤的标志，90%以上患者伴INI1缺失（近端型为76%~95%，远端型为81%~93%）。他泽司他治疗上皮样肉瘤已经获得FDA的批准。
他泽司他的联合方案探索——联合化疗
因为EZH 2抑制剂本身的缩瘤率并不是特别强，所以现在已经在探索他泽司他和化疗的联合。EZH2抑制剂联合化疗具有协同作用；在临床前研究中，他泽司他联合多柔比星用于小鼠异种植肿瘤模型中，他泽司他单药能够减少化疗耐药性，联合多柔比星后效果更为显著，缩瘤更加明显（P＜0.0001）。目前正在注册的一项探索他泽司他联合化疗的研究（NCT04204941）是一项全球、安慰剂对照、随机双盲ⅠB/Ⅲ期临床研究。该研究分为两组：他泽司他联合多柔比星vs多柔比星+安慰剂，主要终点是PFS。
EZH2抑制剂的联合探索——联合免疫
有趣的是，很大一部分SMARCB1/INI1阴性的肿瘤显示出不同程度的免疫细胞浸润和PD-L1表达。SMARCB1通过不同的机制调节肿瘤细胞免疫。而且，EZH2抑制剂显示，对于肿瘤细胞和调节性T细胞均具有免疫作用。药物抑制EZH2已被证明能够增加效应样T细胞反应，诱导抗原呈递增强促进抗原特异性T细胞的增殖，增强免疫检查点治疗的有效性，克服免疫检查点阻断的耐药机制，显著抑制肿瘤生长。未来，免疫检查点抑制剂单药，或与EZH2抑制剂联合可能作为一种有前途的治疗策略。针对于他泽司他联合免疫的一项多队列、单臂、多中心、开放性Ⅰ期研究（CAIRE研究）采取他泽司他联合度伐利尤单抗治疗的人群分为四个队列，包括软组织肉瘤队列。虽然这个研究目前还在进行中，但是研究结果值得期待。
总而言之，未来的路还很长，EZH2抑制剂在INI1缺失型肉瘤中的药物研发、作用机制以及临床研究仍然需要大家一起去做更深入的探索。
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参考文献：
[1]. Kohashi K, et al. Cancer Sci. 2017 Apr;108(4):547-552.
[2]. Kohashi K, et al. Am J Surg Pathol. 2018 Mar;42(3):312-318.
[3]. Lancet Oncol 018 May;19(5):649-659.
[4]. Gounder M, et al. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1423-1432.
[5]. The NCCN soft tissue sarcoma clinical practice guidelines in oncology (version 2.2011)
[6]. 2022 CSCO 软组织肉瘤诊疗指南.
[7]. Yang Q, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Apr 6;40(1):120.
[8]. Home - ClinicalTrials.gov
[9]. Zhou L, et la. Clin Cancer Res. 2020 Jan 1;26(1):290-300.
[10]. Hong YK, et al. Cell Immunol. 2019 Feb;336:66-74.Antoine Italiano, et al. CAIRE: A basket multicenter open-label phase 2 study evaluating the EZH2 inhibitor tazemetostat in combination with durvalumab in patients with advanced solid tumors. TPS2703, Poster Session 2022 ESMO.
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