近年来世界卫生组织（WHO）已经将肿瘤列为慢性病，很多肿瘤患者经过综合治疗之后多能实现长期生存，针对胃癌这一在我国发病率和死亡率都排在第三位的恶性肿瘤，做好全程管理也是非常重要的。随着RATIONALE-305研究在胃癌一线治疗中亮眼数据的陆续公布，为晚期胃癌一线治疗带来了新的选择，同时随着该药物胃癌一线适应症在今年年初进入新版国家医保目录，相信替雷利珠单抗为晚期胃癌全程管理带来了有效的“新武器”。
本次【肿瘤资讯】十分荣幸邀请到河南省肿瘤医院陈小兵教授分享胃癌全程管理的重要性和如何针对胃癌患者做好全程管理，以及替雷利珠单抗胃癌一线适应症纳入医保后在胃癌全程管理中所发挥的作用及其意义。
本期特邀嘉宾-陈小兵 教授
专家介绍
肿瘤学博士、二级教授、博士生导师、博士后合作导师
河南省肿瘤医院内科副主任、支部副书记
中国抗癌协会（CACA）理事、河南省药学会常务理事
国务院特殊津贴专家
CACA食管肿瘤整合康复专业委员会 主任委员
CACA感染性肿瘤、整合肿瘤肾脏病学、肿瘤运动康复专委会 副主委
中国老年保健协会肿瘤防治和临床研究管理专业委员会 副主委
CACA肿瘤整体评估专委会常委兼副秘书长
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会常委兼副秘书长
主持国自然面上、省杰青、省自然重点项目等20余项；国家“十四五”重点图书《整合肿瘤学》临床卷《腹部盆腔肿瘤分册》主编；”科普中国“肿瘤防治科普丛书副主编兼《全面说食管癌》主编、健康中国“我”行动癌症防治科普丛书《胃癌》副主编；参与制定胃癌等35部国家规范、指南和专家共识。主编的《面对癌症：不恐慌不盲从》获科技部2020全国优秀科普作品奖。
排兵布阵、优化组合、精准指导
开启胃癌全程管理新篇章
陈小兵教授：胃癌作为一种高发肿瘤，其治疗过程往往复杂且漫长。需要多学科的综合管理。其中全程管理是近年来高度关注的一种管理手段。胃癌的全程管理，主要指的是从防、筛、诊、治、康五个维度，从评、扶、控、护、生五个层次进行整合版的全人、全程、全科的管理。它包括了从胃癌的早期筛查、诊断、治疗，术后康复到随访全过程的管理。胃癌的全程管理非常重要，主要体现在以下三个方面：
首先，全程管理确保患者接受最适合的方案：
胃癌的治疗往往需要接受手术、放疗、化疗，包括最新的靶向治疗，免疫治疗等多学科的手段。而这些手段如何选择？如何应用？需要在全程管理的基础上进行。如果把胃癌的治疗比做一场战争的话，那么医生要做的是用好手中的“五虎上将”：关张赵马黄，就是用好手术、放疗、化疗、靶向、免疫这些治疗选择。只有这样，我们才能够打赢这场战争。在每一个阶段，如何排兵布阵？如何优化组合？如何精准指导？作为一名临床医生，需要根据三个方面进行排兵布阵：一是人的情况，患者年龄大小，体质好坏，营养状况，治疗愿望等，这些是人的情况。第二方面是病的情况，包括疾病的分期，分型，分类等等。第三也是最重要的就是医生手中的武器。也就是我们前面提到的“五虎上将”，可以这样讲，手中的武器决定了我们排兵布阵优化组合的优劣和治疗效果的好坏。总之这是第一个方向，即通过全程管理可以使患者接受最适合的治疗。
1. 对于早期可以手术的患者，全程管理可以做好肿瘤分期的精准评估。这里的精准评估是需要整体评估的，只有整体做好评估才能对每一例早期胃癌患者采取适合的手术以及围术期的术前新辅助治疗和术后辅助治疗。手术后我们还要做好术后的康复和随访，这样可以及时地发现并处理患者的并发症，以及早期发现复发转移，及时地处理，从而提高患者的治愈率。对早期的患者，我们的目标很明确是要治愈的。
2. 对于不可手术的晚期转移性胃癌，我们站在全程管理的角度，一定要强调一线治疗的重要性。我们经常讲首诊首治是决定成败的关键，一线治疗是否合适，是否给力，直接决定了疗效的好坏，生存的长短。当然我们在采取一线治疗的同时也要想到二线治疗甚至于三线治疗，就像下棋一样走了第一步要想到第二步、第三步。后线治疗如何进行优化也决定一线治疗的选择，只有这样才能真正地站在全程管理的角度延长晚期患者的生存时间，提高患者的生活质量。
第二，全程管理减少治疗的延误和漏诊:
胃癌的早期症状往往不典型，它与胃炎、胃溃疡，并没有明显的不同，容易被忽视或误诊，导致治疗的延误。通过胃镜的筛查，发现早期胃癌，可以大幅度提高胃癌的治愈率。但是以往由于胃镜筛查率不高，使得胃癌一旦发现，往往已至中晚期。通过全程管理：一方面可以提高早期筛查率，从而实现早诊早治而使患者获得治愈，另一方面也防止漏诊和误诊而导致的治疗延误，这在全程管理中是非常重要的一个关键环节。
第三，全程管理为患者提供个性化的精准治疗方案:
我们知道疾病种类千差万别，人的体质各不相同，胃癌也一样，临床上我们常将其分为HER2阳性、HER2阴性、MSI-H以及MSS型的胃癌。不同分子类型、不同身体状况以及不同年龄的患者，治疗的方向也是不一样的，临床上需要个体化地对待。从全程管理的角度，我们要狠抓首诊首治和一线治疗。刚才我已经反复谈到，当然这个过程中不要忘了要坚持做到MDT to HIM，所谓MDT to HIM就是以人为本，全程全息全科，最终实现全程、全人的管理。全程管理水平最高的可能是乳腺癌，其次是肺癌。胃肠道肿瘤在肠癌领域也比较先进。胃癌随着免疫治疗的出现尤其是免疫治疗进入到一线治疗之后，全程管理必须重视起来，要跟上肠癌的步伐甚至跟上乳腺癌、跟上肺癌的步伐，使更多的患者有机会得到最合适的治疗。
替雷利珠单抗胃癌一线适应症纳入医保
奠定胃癌一线优选地位
陈小兵教授：上面我们谈到全程管理的重要性，实际上在临床工作中若要做好全程管理，除了对患者和疾病进行评估之外，还有一个重要的因素，即是要有合适的武器。必须把合适的武器在合适的时机采用合适的剂量、合适的治疗顺序，用于合适的患者。替雷利珠单抗即是一个有效的武器。
替雷利珠单抗是晚期胃癌一线优选：
前面提到胃癌的发病率很高，但是同时由于早期胃癌缺乏特异性表现，很多患者发现时已处于中晚期，其中晚期胃癌占比高达40%，预后差，5年生存率低。在河南以及中西部的地区，晚期患者可能更多。这些患者的治疗往往更加艰难，预后也更差，五年生存率也更低，因此如何提高晚期胃癌的治疗疗效，延长患者的生存时间，提高患者的生活质量，是需要我们临床医生尤其是肿瘤内科临床医生高度关注的问题。对于晚期患者而言，一线治疗是实现长生存的关键。在胃癌的一线治疗过程中，以替雷利珠单抗为代表的免疫治疗在胃癌一线治疗中的有效性与安全性已通过RATIONALE-305研究被充分证实，并且也在CSCO指南中作为I级推荐1，及早在一线治疗使用该疗法，将助力胃癌患者生存获益最大化。肿瘤全程管理过程中，”防、筛、诊、治、康“是以肿瘤为基本，而”评、扶、控、护、生”是以人为基本，面对晚期胃癌，我们终极目标是为了实现患者最长的生存时间和最高的生活质量。RATIONALE-305研究告诉我们，替雷利珠单抗联合化疗使患者的生存时间和生活质量实现双达标2,3，奠定了其一线优选地位。
替雷利珠单抗降低患者的经济负担、提高治疗依从性：
肿瘤的治疗往往需要漫长的时间，高昂的费用。一个药物仅疗效好不行，仅毒性小也不行，既疗效好又毒性小还是不行。我们希望一个药物是高效、低毒的，同时它又能够被绝大多数的患者所负担的起。随着替雷利珠单抗纳入医保，可以有效地破解这个问题。现在替雷利珠单抗联合化疗方案，可以同时实现三方面的目标，包括：有效率高，安全性高，治疗费用低，由此患者的依从性高，可及性高，从而真正地破解晚期胃癌一线治疗中费用高昂的难题，使更多晚期胃癌患者从免疫治疗中取得更大的获益。
替雷利珠单抗促进医疗资源的合理配置：
胃癌的治疗需要多学科的综合管理，特别是晚期胃癌患者可能还需要经历多线治疗，一线治疗、维持治疗，二线治疗、维持治疗，甚至三线治疗再进入维持治疗，需要大量人力、物力、财力。而替雷利珠单抗联合化疗的一线方案，由于免疫治疗应答持久、“长拖尾”效应，一旦有效，长期持续有效；一旦有效，长期持续获益；一旦有效，患者往往很少再出现反弹。那么对于那些应答好的患者，可能不需要再接受其他后线治疗，减少了其他治疗手段的需求，促进了医疗资源的合理配置。
替雷利珠单抗丰富胃癌全程管理治疗选择
改变胃癌全程管理治疗格局
陈小兵教授：免疫治疗五大方向一直是客观存在的，分别是从单药到联合，从后线到前线，从晚期到辅助、新辅助，从泛癌到精准，目前的PD-1/L1单抗大都在沿着这五个方向发展。另外胃癌的治疗特别讲究精准分期，如果是早期IA期患者，可以在内镜下进行内镜黏膜下剥离术（ESD）的手术达到治愈；而IB期以及II期的患者，如果没有淋巴结转移也可以实行微创手术，用腹腔镜甚至机器人达到完全的治愈；III期及以上的能够进行根治术的患者，就需要同时给予围术期治疗，进一步提高术后生存率；不可手术切除的局部晚期或转移性胃癌，则需要接受系统治疗。那么替雷利珠单抗在胃癌领域是全面布局，目前开展的临床研究已全面覆盖围术期、一线以及一线后的治疗阶段。
助力围术期治疗：
最近几年一些国际学术会议上，关于替雷利珠单抗在围术期治疗中的一些数据，非常令人惊艳，也证实其可以助力整个胃癌术前术后的围术期治疗。
首先针对进展期胃癌的新辅助治疗，WuhanUHGI001研究4结果显示，替雷利珠单抗联合SOX这一经典的化疗方案，其有效性令人振奋，其中疾病控制率（DCR）高达90.6%，主要病理缓解（MPR）率53.1%，病理完全缓解（pCR）率更是达到了惊人的25%，32例患者中8例患者达到pCR。同时该研究安全性良好，未发现治疗相关的手术延迟或是死亡。初步证实了替雷利珠单抗联合SOX方案用于胃癌、胃食管接合部腺癌围术期的治疗具有一定潜力。特别是该研究的安全性，可以说可圈可点。我们知道术前治疗我们最担心的就是安全性，若疗效不佳尚且可接受，但若在术前治疗中出现安全性问题或风险，医生和患者均难以接受。因此替雷利珠单抗联合化疗在术前的应用中具有极大的潜质潜力，可以进一步挖掘、探索和研究。
另外一项TAOS-3B研究5是采用替雷利珠单抗加靶向加化疗的强强强联合方案，探索采用替雷利珠单抗联合SOX以及抗血管生成药物阿帕替尼的方案，能否改善体积大、分期晚、淋巴结转移患者的预后？能否使该类患者从不可手术转化为可手术？针对以上问题该研究给出非常好的答案。研究结果显示，其客观缓解率（ORR）率达92%，DCR率为100%，即实现了100%的疾病控制，意味着通过这种强强强联合治疗未发现1例患者出现疾病进展。另外该研究中的pCR率24%，MPR率36%，R0切除率100%。该研究中达到的两个100%非常好，有效地展现出该方案良好的围术期治疗价值和转化潜力，有望进一步优化胃癌围术期治疗策略。
巩固一线治疗地位的同时进行新的探索：
前面我们提到，通过RATIONALE-305研究的数据，替雷利珠单抗已经奠定了其一线优选地位，什么叫优选呢？就是疗效高，毒性小，价格经济。但是可以看到其并未止步于此，还在进行更多的联合探索。其中TALENT研究6旨在替雷利珠单抗联合安罗替尼和化疗一线治疗HER2阴性的GC/GEJC患者。与刚才联合阿帕替尼类似，该研究同样采取强强强联合策略。通过该联合疗法，显著提高了患者生存率，ORR为75.9%，DCR达100%，显示了替雷利珠单抗+靶向+化疗模式一线治疗GC/GEJC的应用潜力。另外一项替雷利珠单抗+Zanidatamab+化疗一线治疗HER2阳性GC/GEJC患者的III期研究正在进行中，旨在探索该方案一线治疗的疗效和安全性，有望为该类患者带来新的临床治疗方案，值得期待和关注。
助力二线/后线治疗：
除了一线治疗之外我们再谈一下二线和后线治疗。早年KEYNOTE-061研究在胃癌二线中失败之后，大多数PD-1单抗直奔一线，在二线中并未做过多的逗留。而来自于替雷利珠单抗的RATIONALE-001和102的研究数据都显示出了其单药对于晚期胃癌二线及后线患者的疗效；另外针对经治的MSI-H实体瘤的后线研究RATIONALE-2097，纳入的有结直肠癌、胃癌、小肠腺癌等，其最新的随访数据显示，替雷利珠单抗单药后线治疗 MSI-H/dMMR实体瘤的无进展生存（PFS）已超过两年，是目前个人已知发表的研究中数据最长的，ORR数据也是最高。基于此研究结果，替雷利珠单抗针对胃癌MSI-H/dMMR患者的二线治疗不仅被写入CSCO指南，而且还是获批MSI-H实体瘤适应症的5个PD-1抑制剂中，唯一被纳入国家医保目录的免疫治疗药物。
总之，在晚期胃癌的全程管理中，免疫治疗功不可没。在免疫治疗的诸多选择中，无论是围术期治疗，还是一线，二线，乃至二线以后的治疗，替雷利珠单抗均有其非常确切的优势--高效、低毒，长生存，持久获益，以及可及性强。随着替雷利珠单抗胃癌一线适应症纳入新版国家医保目录，相信可以全方位助力胃癌患者全程管理。
[1] 2023CSCO诊疗指南
[2] Markus HM, et al. RATIONALE-305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC). 2023 ASCO GI, Abstract#286.
[3] LBA80 - Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (Chemo) vs placebo (PBO) plus chemo as first-line (1L) treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): Final analysis results of the RATIONALE-305 study.ESMO Congress 2023.
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[6] Xiaofeng Chen, et al.Tislelizumab combined with anlotinib and chemotherapy (XELOX) in the treatment of advanced gastric carcinoma: Preliminary results of a single-arm, open-label phase I/IIa trial (TALENT study).2023 ASCO-GI. Abstract 396.
[7] Long-term follow-up of a phase II study of tislelizumab (TIS) monotherapy in patients (pts) with previously treated, locally advanced, unresectable or metastatic microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair-deficient (dMMR) solid tumors, 2023 ESMO, 1057P.
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