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峰回路转｜瑞戈非尼联合方案治疗晚期肝癌患者，疗效CR且持续获益超44个月

2024年01月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

根据世界卫生组织（WHO）2020年估算数据，我国肝癌患病人数及死亡病例数均占全球总人数45%以上，且不同于其他瘤种近年来患者5年生存率得到了明显改善，肝癌患者的长期生存依然堪忧。对于确诊时70%为中晚期的肝癌患者，如何优化系统治疗药物的排兵布阵是进一步改善临床预后的重要策略之一。临床研究显示，对于一线系统治疗后进展的患者，及时换用瑞戈非尼不仅可提供强效抗肿瘤作用，同时与免疫检查点抑制剂（ICI）等免疫疗法联合时，多种作用机制协同增效，为肝癌患者带来更多的生存获益。

李金鹏

副主任医师医学博士

山东省肿瘤医院介入一病区

中国老年医学学会中西医结合分会委员
山东省医学会放射学分会介入诊疗学组委员
山东省医师协会介入放射学专业委员会首届委员会委员
中国医药教育协会肿瘤内照射专委会委员
山东省医师协会心身医学专业委员会委员
山东省老年医学学会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
山东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会青年委员
山东省抗癌协会放射肿瘤学分会青年委员
山东省临床肿瘤学会放射介入治疗专家委员会委员
第一作者发表论文北大核心期刊7篇，SCI 8篇；
第一作者被全球肿瘤学大会（ESMO TAT、ASCO、SIR、GEST、ET、ECIO、CIRSE）收录研究摘要多篇，其中8 篇被选为Oral Presentation.
Scientific Reports、Cancer Control、BMC cancer、Journal of Hepatocellular Carcinoma等杂志审稿人.
参与和主持多项临床科研课题.

患者男，50岁，2020年2月确诊为肝右后叶巨块型肝癌合并局部卫星灶形成，门静脉右支癌栓形成，临床分期为CNLC IIIa期，肝功能Child-Pugh A级。在抗病毒治疗，监测乙肝病毒DNA定量变化的基础上，给予患者介入治疗+索拉非尼靶向治疗。2020年1月31日完成TACE治疗，2020年2月6日起口服索拉非尼（400 mg bid）治疗。

2020年3月18日实验室检查示甲胎蛋白、糖类抗原CA19-9及癌胚抗原水平明显升高，肝功能Child-Pugh B级；4月14日影像学评估显示（图1），肝癌介入治疗后改变，较前片缩小；门静脉瘤栓形成；双肺多发结节，考虑转移；mRECIST疗效评价为PD。2020年4月起，给予患者免疫联合靶向治疗方案，具体为瑞戈非尼（80-160 mg PO QD）+替雷利珠单抗（200 mg 静脉输液Q3W）；5月15日给予第二次TACE治疗。6月10日影像学检查（图2）疗效评估为部分缓解（PR）。

图1 2020.04.14影像学检查结果

图2 瑞戈非尼治疗基线与治疗两个月后影像学对比图

2020年8月11日实验室检查显示甲胎蛋白、糖类抗原CA19-9及癌胚抗原已降至正常水平，肝功能恢复成Child-Pugh A级；同时PET-CT（图3）示肝癌介入术后，可见多发碘油沉积，碘油沉积位置未见明显异常放射性摄取；双肺内见数个小结节，均未见异常放射性摄取；腹腔及腹膜后未见明显异常摄取的淋巴结；腹水征阴性；mRECIST疗效评价（CR）。患者持续应用瑞戈非尼联合替雷利珠单抗治疗，2023年6月影像学疗效评价仍维持CR（图4）。

图3 2020年8月11日PET-CT结果

图4 2023年6月影像学检查结果

本例患者在一线TACE联合索拉非尼治疗进展后，及时换用瑞戈非尼+替雷利珠单抗进行靶免联合治疗，患者病情得到了完全缓解，临床获益显著。患者整体的诊疗流程如图5所示，截至2024年1月，患者全程OS 47个月，瑞戈非尼治疗PFS达44个月+。

图5 患者诊疗流程图

多重机制协同增效
瑞戈非尼联合方案二线治疗为患者带来44+个月PFS

在我国，70%的肝癌患者在诊断时即处于中晚期，同时结合这一癌种在分子生物学方面表现出的高度肿瘤异质性，使得肝癌的治疗难度大大增加。近年来，随着TACE等局部治疗的广泛应用、免疫检查点抑制剂等免疫治疗的不断涌现，肝癌治疗已进入了多学科治疗手段综合管理时代，联合治疗成为肝癌治疗的大势所趋，临床希望能联合不同作用机制的治疗手段，协同增效，发挥“1+1>2”的效果。

临床实践表明，对于一线系统治疗药物治疗后，出现影像学一次进展，包括肝内新发病灶、肝内原发病灶增加≥20%、肝外转移，以及AFP升高＞20%、肝功能变化的肝癌患者，肿瘤生物学特性发生了改变，治疗难度较前进一步增加，二线面临更加复杂的治疗困境，需要及时换用更加强效的治疗方案，以达到延长患者生存，改善预后以及提高生活质量的效果。

标准二线治疗药物瑞戈非尼多靶点作用，抑制RAF-1的IC50值更低，可深度阻断Cross Talk，疗效更强，同时能独特抑制CSF1R、TIE2、VEGFR、RAF，上调NSDHL，靶向p38MAPK通路，可发挥多多重免疫增敏作用，包括改变巨噬细胞的浸润和活化，恢复T细胞功能，重塑肿瘤免疫微环境；减少免疫抑制细胞数量和活化，血管正常化，以及激活NK细胞，利于先天免疫反应。因此，瑞戈非尼与免疫检查点抑制剂联合时，能够协同增效，被认为是免疫联合治疗的优选搭档（图6）。同样，与TACE联合时，瑞戈非尼因其可作用于VEGFR、EGFR等血管生成靶点，全面抗血管生成，也能克服TACE后带来的因肿瘤局部缺氧诱发的血管生成，因而实现更好的联合治疗效果。

图6 瑞戈非尼的免疫增敏机制

丰富的循证研究证据充分证实了瑞戈非尼单药及与免疫等联合应用的疗效。来自全球的多项研究数据显示，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗肝癌患者的全程OS不断延长，最长达到了39.4个月。而来自我国多家研究中心的真实世界数据表明，瑞戈非尼联合ICI二线治疗，无论一线方案如何，ORR超40%，中位 PFS长达 1年，中位OS长达26个月（图7）；瑞戈非尼联合局部治疗PFS长达一年，即使患者基线较差，中位OS仍能长达15.2个月；而瑞戈非尼+免疫+局部治疗三联方案的ORR达50%，PFS接近一年，对于基线状况较差的HCC患者，这一三联治疗方案的中位OS仍长达19.7个月。

图7 瑞戈非尼联合ICI二线治疗的真实世界研究数据

小结

对于一线系统治疗后进展的患者，二线治疗困境更加复杂，需及时换用更加强效的二线治疗，瑞戈非尼多靶点强效作用，在发挥全面抗血管生成、抗肿瘤增殖作用的同时，与免疫治疗等联合能协同增效，可为患者带来显著的生存获益，助力临床应对肝癌防控挑战。

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-Riddy