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综述要点采撷 | 胃肠癌中医证候的生物学基础研究进展（上）

01月03日

编译：陆南风

来源：肿瘤资讯

胃肠道癌症是全球第二大最常诊断出的癌症类型，占所有癌症的11.6%。传统中医药在预防和治疗胃肠道癌症方面具有独特的优势。中医证候是辨证分型的结果，也是辨证论治的基础。围绕中心法则而产生的基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、肠道微生物组学和血清学技术目前被广泛应用于研究中，用于探索胃肠道癌症中医证候的生物学基础。本综述总结了目前有关胃肠道癌症中医证候生物学基础的研究，为今后胃肠道癌症中医证候的研究提供了有价值的参考。本期小编将对该综述进行详细解读，以飨读者。限于篇幅，文章将分为上下两期，本期为上篇。

【研究背景】

胃肠道癌症占所有癌症的 11.6%，是全球第二大最常见癌症。2020 年，胃癌（GC）造成的新增病例超过 100 万例，死亡人数估计为 76.9 万（相当于全球每 13 例死亡中就有 1 例胃癌患者），发病率排名第五，死亡率排名第四。至2020 年，大肠癌（CRC）导致 190 多万新发病例和 93.5 万例死亡，约占癌症病例和死亡人数的十分之一。胃肠道癌症的发病率逐年上升，尤其是在中国。由此可见，胃肠癌的预防和治疗至关重要，因为它们威胁着患者的生命和健康。

中医药与西医相结合或单独使用，在预防和治疗癌症（包括胃肠道癌症）方面具有独特的优势。中国患者倾向于寻求中医治疗，因其可减轻临床症状，延长生存期，减少常规治疗的不良反应。辨证论治是中医理论体系的基本特征。证是中医证候的简称，是对某一阶段病理生理变化、反应和状态的概括，是辨证论治的结果和治疗的依据。用不同的方法治疗同一种疾病，以及针对不同疾病采用同一种治法，都是在辨证论治的指导下进行的。这类似于现代医学中的精准治疗。例如，美国FDA已批准帕博利珠单抗用于肿瘤微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI/MMR）的实体瘤，而不论其来源，这就是"异病同治"的典型案例。因此，中医证候的生物学基础值得进一步研究。

由Francis Crick首次提出的分子生物学中心法则指出，遗传信息的流动方向是从 DNA-RNA-蛋白质，即完成遗传信息的转录和翻译过程（图 1）。基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和血清学等围绕中心法则而产生，可用于研究胃肠道癌症中医证候的生物学基础。本综述总结了目前有关胃肠道癌症中医证候生物学基础的研究进展，为其今后的研究提供一些有益的参考。

图1 分子生物学中心法则

【胃肠道癌症中医证候与基因组学的关系】

基因是遗传的物质基础，胃肠道癌症的发生和发展与某些基因的变化有关。如CDH1、NTHL1、CTNNA1、BRCA2、STK11、SDHB、PRSS1、ATM、MSR1、PALB2、MLH1、MLH3、MSH1、MSH2、MSH3、MSH6、PMS2、MMR-D、TGFβ1-RII、IGFIIR、hMSH3、hMSH6、BAX、Dzip1L、Pcolce2、Igsf10、Sucnr1、Or13C8、Epb41L4B、Sec16A、Notch1、Tas2R7、Sf3A1、Gal3St1、Triobp、TP53、EPCAM、TGFBR2、FBXO11、PRSS58、MUTYH、SMAD4、BMPR1A、PTEN、KRAS、BRAF、PPAP、NAD、NUDT1、ERCC2、SEMA4、NTS、RASSF9、GALNT12、RPS20、PMS1、PMS2、MYH、GAPDH、ADIPOQ和 SERPING1。其中一些基因具有双重作用，如TNFRSF1A。

研究表明，胃肠道癌症中医证候和基因组学之间存在关系。一项研究观察了387名消化道癌症患者，发现rs13689基因型在不同的中医证候类型中分布有显著差异。另一项研究发现，虽然CDH1基因中的四个单核苷酸多态性（SNP）未显示出显著差异，但在几对胃癌中医证候类型中，rs13689基因型的分布存在显著差异。另一项研究发现，EGF、TGFA和EGFR中的29个SNPs中，TGFA中的rs11466285和EGFR中的rs884225与中医证候的分布明显相关。其中，rs11466285 TT基因型与湿热毒盛和气阴两虚的风险较高，而rs884225 AA基因型与气血两虚和阴虚胃热的风险较高。此外，还发现ELF3、KRT8、KRT18、KRT19、FN1、SERPINE1、TCF4和ZEB1等基因在结直肠癌中的不同证候分类中发挥作用。这些研究揭示了胃肠道癌症与中医证候和基因组学之间的关联。

有鉴于此，胃肠道癌症的中医证候与 CDH1、EGF、TGFA、EGFR、MUC2、REG4、COL1A2、POSTN、SDPR、GPX1、ELF3、KRT8、KRT18、KRT19、FN1、SERPINE1、TCF4 和 ZEB 的变化有关（表1）。

表1 胃肠道肿瘤中医证候与基因组学关系的相关研究

【胃肠道癌症中医证候与转录组学的关系】

遗传信息从 DNA 转移到 RNA，完成转录过程。胃肠道癌症的发生和发展与 MLH1 甲基化、微小 RNA（miRNA）、长链非编码 RNA（lncRNA）和环状 RNA（circRNA）的表达变化有关。一些 miRNA、lncRNA 和 circRNA 还作为竞争性内源性 RNA（ceRNA）发挥作用。有些非编码RNA则具有促癌作用，如 miR-27 、hsa-miR-29b-3p、miR-107、miR-133a、miR-133b、miR-155-5p、miR-342-5p、Linc00284、lncRNA PCAT1、 LINC01537、LINC00857、DUSP5P1 lncRNA、lncRNA LVBU、circ-133、circ EZH2、circ ALG1、circ CEA、circ RID1A、circ 0000437和 circ CAPRIN1。一些 miRNA 具有抗癌作用，如 miR-155、miR-21、miR-30b、miR-34a、miR-181a-5p 、miR-326、miR-329-3p、miR-330-5p、lncRNA LIFR-AS1、circ METTL3、circ PPFIA1、has-circ 0072309（circ LIFR）。

关于胃肠道癌症的中医证候与转录组学之间的关系，已有多项研究。c-myc 和 p16 基因的甲基化率与中医证候类型之间存在相关性。DNA 甲基化在一定程度上控制着基因的表达。miR-27a rs895819 位点的 C 等位基因可能是与中医证候相关的GC致癌基因。目前，有关胃肠道癌症中医证候与现有 mRNA 之间关系的研究很少。有鉴于此，胃肠道癌症的中医证候可能与c-myc和p16基因甲基化率的变化以及miR-27a rs895819有关（表2）。

表2 胃肠道肿瘤中医证候与转录组学关系的相关研究

【胃肠道癌症中医证候与蛋白组学的关系】

遗传信息从 RNA 转移到蛋白质，以完成翻译过程。胃肠道癌症的发生和发展与某些蛋白质的表达变化有关。有些蛋白质具有促癌作用，如VEGF、c-Met、IGF2BP2、HuR、PGF、Netrin-1、CD146、RIPK4、ANXA11、DUSP5P1、p53、CDK1、IGF2BP3、ACC1、GEF-H1、RhoA、KNG1、AMBP和 FNDC3B。一些则具有抗癌作用，包括 RUNX3、PER3、CDX1 和 TCL1A。

关于胃肠道癌症的中医证候与蛋白质组学之间的关系，已有多项研究。在 100 例 GC E-cad 表达中，中医不同证候分型间 E-cad 表达差异显著。进一步的组间比较显示，痰湿内阻型与气血两虚型、脾胃虚寒型之间的 E-cad 表达存在显著差异，后者的 E-cad 表达较高。瘀毒内阻型与肝胃不和型之间无明显差异，E-cad表达相对较低。另有研究表明，VEGF在不同证型中的表达水平存在显著差异。痰瘀毒滞型表达最高，肝胃不和型次之，脾胃虚弱型最低。在对 104 例 GC 患者标本进行检测后发现，它们之间存在明显差异。KNG1、AMBP 和 SERPING1 在 CRC 和肝肾阴虚证（YDLKS）患者中均有差异表达，且与补体和凝血级联通路密切相关。C7 和 SERPING1 在区分 CRC 中的肝肾阴虚证和无明显中医证候（NS）方面具有潜在的诊断价值，为"同病异治"提供了物质基础。因此，胃肠道癌症的中医证候可能与 VEGF、KNG1、AMBP、SERPING1、C7 和 SERPING1 的变化有关（表3）。

表3 胃肠道肿瘤中医证候与蛋白质组学关系的相关研究

（未完待续）

责任编辑：云初
排版编辑：云初

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