表皮生长因子受体基因20号外显子插入（EGFR ex20ins）突变，是继EGFR 19号外显子缺失（ex19del）以及21号外显子L858R（ex21 L858R）突变之后第三常见的EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）突变类型，且该类型患者临床预后相对更差，传统化疗、免疫治疗甚至是针对EGFR敏感突变的传统EGFR靶向药物均无法对其产生令人满意的疗效[1,2]。虽然，针对EGFR ex20ins突变NSCLC新药研发困难重重，充满挑战，但为进一步提升患者生存，领域内学者仍在不断探索，并取得了诸多突破。本期大师公开课特邀复旦大学附属中山医院胡洁教授，盘点2023年EGFR ex20ins突变NSCLC临床诊疗最新进展。
目前，针对EGFR ex20ins突变NSCLC的新型靶向药主要可分为两类，一是以Amivantamab为代表的大分子抗体类药物，另一种为小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物。在EGFR ex20ins突变NSCLC二线及后线治疗相关探索中，此前CHRYSALIS研究、EXCLAIM研究以及WU-KONG6研究显示，Amivantamab、莫博赛替尼以及舒沃替尼用于EGFR ex20ins突变NSCLC二线及后线治疗客观缓解率（ORR）分别可达37%、28%以及61%，患者中位无进展生存期（PFS）分别为6.9个月、7.3个月与6.5个月[3-5]。随后，一项评估Zipalertinib（CLN-081）在经含铂化疗治疗后的EGFR ex20ins突变NSCLC患者中安全性、耐受性、抗肿瘤活性和药代动力学（PK）数据的I/IIa期研究提示，Zipalertinib 100mg BID方案为患者带来的获益最大，患者cORR与中位PFS分别为41%与12个月[6]。此外，虽然既往研究数据显示，传统EGFR-TKI针对EGFR ex20ins突变NSCLC疗效有限，但通过增加药物剂量的方式，或有望突破这一桎梏。FAVOUR研究显示，二/三倍剂量伏美替尼（160或240mg/天）在EGFR ex20ins突变NSCLC经治患者中的ORR分别为38.5%与46.2%[7]。Amivantamab单药是目前唯一被纳入2024 V1版NCCN指南中，用于含铂化疗进展后20外显子插入突变NSCLC的治疗方案[8]。
基于上述研究中相关药物在EGFR ex20ins突变NSCLC二线及后线治疗中所展现出的抗肿瘤活性数据。研究人员开始探索其用于EGFR ex20ins突变NSCLC患者一线治疗的可行性。III期、全球、随机对照的PAPILLON研究显示，与单纯化疗相比，Amivantamab联合化疗（ACP方案）可使患者的中位PFS由6.7个月延长至11.4个月，ORR由47%提升至73%，且在亚洲患者人群中取得了与全球人群一致的疗效数据[9,10]。2024 V1版NCCN指南已推荐ACP方案作为EGFR外显子20插入突变一线治疗的首选方案（1类证据）[8]。值得关注与思考的是，此前被寄予厚望的小分子TKI类药物在一线治疗中所取得研究结果却呈现出 “喜忧参半”的情况。III期EXCLAIM-2研究显示，与化疗相比，莫博赛替尼并未能显著提升患者ORR（32% vs 30%）与PFS（9.6个月 vs 9.6个月）[11]。而在一项汇总WU-KONG1与WU-KONG15研究数据，分析舒沃替尼一线治疗EGFR ex20ins NSCLC疗效及安全性的研究显示，患者cORR达78.6%，在Ⅱ期试验推荐剂量（RP2D，300mg QD）下，中位PFS达12.4个月[12]。一项纳入108例患者的开放标签Ia/Ib期研究显示，YK-029A（一种口服，不可逆的三代EGFR-TKI）在RP2D（200mg）下，用于EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗，最佳ORR为73.1%，中位PFS为9.3个月[13]。此外，传统EGFR-TKI加量方案在该类人群一线治疗中初步展现出的疗效数据，同样值得业内学者持续关注。FAVOUR研究数据显示，三倍剂量伏美替尼在EGFR ex20ins突变NSCLC初治患者中，可取得78.6%的ORR[7]。期待以上药物的早期有效性及安全性数据在大样本确证性研究中得到进一步验证。
EGFR ex20ins突变具有亚型繁多、异质性强的特点，而随着研究的不断深入，针对此类突变的靶向治疗药物也是层出不穷。值得注意的是，不同类型药物在不同EGFR ex20ins突变类型患者中所取得的疗效亦展现出了截然不同的差异特征，EGFR ex20ins突变作为少见突变，对该类型患者进行进一步细分是否有临床意义，此前针对EGFR敏感突变NSCLC临床治疗所取得的治疗经验能否借鉴到EGFR ex20ins突变NSCLC临床实践中，靶向治疗、免疫治疗、化疗等不同类型药物要如何进行“排兵布阵”从而帮助患者生存获益最大化等问题均值得肺癌工作者进一步思考。
复旦大学附属中山医院闵行梅陇院区（上海市老年医学中心）
呼吸与危重症医学科副主任
主任医师
美国胸科医师学院FCCP
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会副主委
中国女医师协会肿瘤专委会常委
中国医师协会呼吸医师分会肺癌专业委员会委员兼秘书
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专委会免疫治疗专委会、老年肿瘤防治专委会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
上海市女医师协会肺癌专委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专委会、肺癌专委会、脑转移瘤专委会常委
上海市医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长
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