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【显微镜下看ALK】臧远胜教授：2023年ALK+ NSCLC局晚期进展回顾，如何进一步推进围术期靶向治疗探索？

01月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）是精准治疗的典范代表，其中，针对ALK融合突变的靶向治疗为患者带来显著获益，使其被称为“钻石靶点”。如今，除了为晚期患者带来生存改善外，ALK-TKI也在积极拓展更早期的临床探索。本期【显微镜下看ALK】特邀上海长征医院臧远胜教授参与分享，让我们共同回顾ALK-TKI在局晚期患者中的临床探索之路。

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辅助化疗难以满足临床需求，围术期精准治疗助力患者走向治愈

臧远胜教授：对于早期NSCLC而言，根治性手术切除是患者达到治愈的唯一手段，也是首选治疗方案。然而手术后患者依然存在复发、转移的风险，这导致早期NSCLC患者的5年生存率也依然无法令人满意，且随分期上升，5年生存率急剧下降，I期患者约为55%，II期约为31.89%，III期患者则仅为12.80%^[1]。

辅助治疗的意义在于通过系统治疗手段进一步杀灭微小残留病灶，特别是在血液中的残余肿瘤细胞，降低术后复发及远处转移的风险。但是辅助化疗带来的获益极为有限，相较仅手术治疗的患者，手术联合辅助化疗的患者的5年生存率仅提高了 5.4%^[2]，这一结果显然难以令人满意，于是研究者开始探索其他的辅助治疗策略。包括免疫治疗（IMpower010）及靶向治疗（ADAURA）等。

新辅助治疗的意义在于使潜在可切除的肿瘤降期，通过化疗、靶向治疗、免疫治疗和放疗等治疗措施，缩小肿瘤体积、消除微转移病灶和降低肿瘤复发风险，增加根治性切除的机会。同时，新辅助治疗可提前检验肿瘤对于辅助治疗方案的反应。近年来，NSCLC新辅助免疫治疗取得了突破性进展，特别是采取新辅助+辅助的“夹心饼”式围手术期治疗模式，是今年各大学术会议中的热门课题。

目前，对于驱动基因阴性患者，围术期免疫治疗模式已经逐渐形成，临床医师可以结合患者个体情况从多种免疫治疗方案中进行选择。而对于驱动基因阳性患者，目前仅有EGFR、ALK靶点的探索取得了成果，且都仅限于辅助治疗，未来还有很多值得探索的方向。

临床指标选择：不止金标准OS，替代指标也已获得权威认可

臧远胜教授：围术期靶向治疗的临床探索中，如何选择合适的临床终点是需要关注的问题。在新辅助治疗、辅助治疗中，OS同样是临床中唯一的金标准。但是由于局晚期患者往往预期生存较长，如以OS为终点，可能需随访3-5年甚至更长的时间，因此，早期NSCLC治疗相关研究多基于影像学的实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）和病理学评估标准对疗效进行评价，无病生存期（DFS）、无事件生存期（EFS）、病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）等作为替代终点开始受到关注。

病理缓解MPR和pCR是新辅助治疗中的常见指标，既往由于传统新辅助化疗pCR率较低，因此较少应用pCR作为关键指标。但随着新辅助免疫治疗取得更好的缓解表现，pCR的意义开始受到更多重视。pCR与OS间的关系在多项研究中进行了验证。2012年，一项研究对新辅助化疗后早期NSCLC患者达到pCR与否对OS的影响进行了分析^[3]，研究纳入的492例患者中，达到pCR的41例（8.3%）患者的5年OS率为80.0%，而未达pCR的患者5年OS率仅55.8%（p=0.0007）（图1）。

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图1. 达到pCR的患者有更好的生存表现

相比较之下，MPR由于评估标准不一，目前较少作为主要研究终点使用。在ALK+ 晚期患者的治疗中，有一个类似指标，即深度缓解（DpR），此前曾有探索性分析研究过接受ALK-TKI的NSCLC患者，DpR与PFS、OS间的关联，分析结果显示达到深度缓解可以更大程度抑制肿瘤的生长。在二代ALK-TKI布格替尼的一线临床研究ALTA-1L中，达到深度缓解的患者，将更有望从ALK-TKI治疗中获益^[4]。

回顾ALK局晚期关键进展，肿瘤缓解能力与颅内疗效是两大关键

臧远胜教授：除了临床指标外，局晚期临床研究的开展还需要结合肿瘤本身的特征。NSCLC具有高度异质性，肿瘤本身病理类型包括鳞癌、腺癌等类型，而肺部病灶的特点会使其原发肿瘤更容易局部侵犯纵隔器官或纵隔淋巴结，产生复发转移的风险更大，因此即使TNM分期相差不大的患者，可能也会存在较大预后差异。同时，患者个体的心肺功能、吸烟史等也会产生影响。局晚期NSCLC更需要多学科诊疗，结合患者个体情况，制定个体化治疗方案。

新辅助治疗

病理缓解是新辅助治疗中的重要临床终点，而靶向药物使肿瘤退缩的能力是其是否可应用于新辅助治疗的重要提示信息。目前ALK-TKI应用于新辅助治疗的研究尚不多，但也初步显示了在新辅助治疗中的应用潜力。2023年WCLC中，一项北京大学肿瘤医院的单中心回顾性研究报告了几例接受一代、二代ALK-TKI新辅助靶向治疗患者的疗效数据^[5]，其中72.7%的患者达到PR，证实了ALK-TKI在新辅助治疗中的应用前景。此外，二代ALK-TKI的临床探索NAUTIKA1、ALENO等也在进行中。

目前，ALK-TKI缩瘤效果在晚期患者中持续探索中，其中，布格替尼在晚期一线的治疗中（ALTA-1L），可以达到24%的惊人CR率（图2）^[6] ，深度缓解比例达56%，达到深度缓解的患者也可获得更好的生存获益，深度缓解组中位PFS达44.1个月，4年OS率达81%^[4]。

除了可以提供更长的生存获益，研究也发现了其他的获益——2023年WCLC大会中，来自MD安德森癌症中心的研究者报告了一项单中心BRIGHTSTAR研究，旨在评估在TKI初治、寡转移/多发转移性ALK阳性晚期NSCLC患者中，使用布格替尼诱导治疗8周，序贯局部巩固治疗（LCT）的安全性和有效性^[7]。研究中患者接受布格替尼诱导治疗8周后，79%（27）的患者实现PR，21%（7）的患者为SD，更有15%（5）的患者接受了手术治疗（4例肺叶切除术、1 例亚肺叶切除术和1例肾上腺切除术。其中2 例患者达到pCR，1例患者原发病灶达到pCR）。该研究结果提示了布格替尼的强效缩瘤能力，以及在治疗晚期NSCLC患者后联合手术治疗的应用潜力。

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图2. ALTA-1L研究中，布格替尼组24%的患者达到CR

辅助治疗

辅助治疗方面，今年ESMO大会中，探索二代ALK-TKI辅助治疗IB-IIIA期NSCLC患者的ALINA研究公布了中期分析结果^[8]。结果显示，在II-IIIA期患者以及IB-IIIA期人群中，阿来替尼相比较辅助化疗显著提升了DFS，提示ALK-TKI在辅助治疗的应用前景。但是对该研究进行深入分析可发现，在接受辅助治疗之后，患者仍会存在复发问题，特别是颅内复发。ALINA研究表明，辅助靶向治疗组与化疗组最常见的复发部位为脑（67% vs 48%），提示在ALK+NSCLC患者的辅助靶向治疗临床探索中，更应该重视ALK-TKI的颅内疗效以避免颅内复发。

针对ALK+NSCLC患者的脑转移问题，ALK-TKI的选择需兼顾颅内疗效与安全性。此前一项针对目前已上市的ALK-TKI在基线脑转移患者中疗效的META分析显示^[9]，布格替尼取得了最好的缓解表现，ORR达到82.4%，在PFS方面布格替尼同样排名前列。而在安全性方面，布格替尼无严重颅内不良事件，是首个实现生活质量与克唑替尼相比有显著获益的ALK-TKI，接受布格替尼治疗的患者在情感功能、社交功能、疲劳等精神功能方面均有获益（图3）^[6]。

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图3. META分析中，布格替尼对于脑转移患者展示出优越的ORR
& 布格替尼对于生活质量改善

仅供医疗卫生专业人士使用

审批编号：C-APROM/CN/ALUN/0451

审批时间：2024.1

参考文献

[1] 张敏璐,吴春晓,龚杨明等.上海人群肺癌生存率分析[J].中国癌症杂志,2017,27(05):326-333.

[2] Pignon J.P. Tribodet H. Scagliotti G.V. Douillard J.Y. Shepherd F.A. Stephens R.J. et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE collaborative group. J Clin Oncol. 2008; 26: 3552-3559.

[3] Mouillet G, Monnet E, Milleron B, et al. Pathologic complete response to preoperative chemotherapy predicts cure in early-stage non–small-cell lung cancer: combined analysis of two IFCT randomized trials[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(5): 841-849.

[4] ASCO 2022 9072.

[5] N. Wu, et al. Neoadjuvant Targeted Therapy for Resectable ALK-fusion Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer. WCLC 2023 P2.01-02.

[6] Camidge DR, et al. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12)2091-2108.

[7] Y. Elamin et al. BRIGHTSTAR Local Consolidative Therapy with Brigatinib in Tyrosine Kinase Inhibitor-Naïve ALK-Rearranged Metastatic NSCLC-2023WCLC OA22.04.

[8] Benjamin J. Solomon, et al. Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer （NSCLC）. 2023 ESMO. LBA2.

[9] Zhao B, et al. Pharmacol Res. 2021;174:105931.

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责任编辑：肿瘤资讯-陈瑶
排版编辑：肿瘤资讯-Tracy