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破茧成蝶向森而生 | 段建春教授：年终盘点--回望2023 EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC诊疗突破

2023年12月31日

EGFR敏感型突变是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的驱动基因突变，约占我国肺癌的40%¹。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是该患者群体的标准治疗方案，但仍有部分患者无法获益或因获得性耐药而疾病进展。因此，领域内学者仍持续探索、优化EGFR敏感型突变NSCLC一线及后线治疗方案，以进一步提高患者获益。本期大师精讲课特邀中国医学科学院肿瘤医院段建春教授，盘点2023年EGFR敏感型突变NSCLC一线及后线治疗突破。

在研究者持续探索下，EGFR敏感型突变阳性NSCLC一线治疗领域硕果颇丰。MARIPOSA研究²证实，相较奥希替尼，EGFR/MET双抗Amivantamab联合第三代EGFR TKI Lazertinib可显著改善一线EGFR敏感突变晚期阳性NSCLC患者的中位无进展生存期（mPFS：23.7 vs 16.6个月），并降低患者30%的疾病进展或死亡风险（HR 0.70；95% CI，0.58-0.85；P<0.001）。与奥希替尼组相比，Amivantamab联合Lazertinib组中位缓解持续时间（DoR）延长近9个月（25.8 vs 16.8个月）。总生存期（OS）中期分析显示，与奥希替尼组相比，Amivantamab联合Lazertinib组展示出OS获益趋势（HR 0.80；95%CI：0.61-1.05；P=0.11）。

在今年ESMO ASIA大会中，MARIPOSA研究亚洲亚组³分析表明该疗法在亚洲人群中的疗效及安全性与总体人群一致，可降低35%亚洲晚期敏感突变阳性NSCLC疾病。综上所述，Amivantamab联合Lazertinib方案未来或有望成EGFR常见突变阳性晚期NSCLC一线可选治疗方案之一。

除EGFR TKI联合双抗策略外，EGFR TKI联合化疗亦迎来了好消息。FLAURA2研究⁴表明，相较奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗可显著改善研究者评估及盲态独立中心评估（BICR）的mPFS（25.5个月 vs 16.7个月，HR 0.62，95% CI 0.49-0.79，P<0.001；29.4个月 vs 19.9个月，HR 0.62，95% CI 0.48-0.809，P=0.0002）。此外，亚组分析显示，奥希替尼联合化疗可改善CNS转移及L858R突变NSCLC患者的mPFS。

同样值得关注的是，EGFR TKIs耐药是临床实践中无法规避的问题。在今年学术大会中，多项研究为EGFR TKI耐药NSCLC后线治疗提供了指引与思考。IMpower151研究⁵结果显示，在既往未接受过化疗的转移性非鳞状NSCLC患者中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗（ABCP）方未达到其主要终点。此外，EGFR或ALK阳性亚组分析显示，在BCP方案基础上添加阿替利珠单抗对PFS没有增益，提示在EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌后线治疗中，免疫联合方案的临床获益有限。

除免疫联合策略外，研究者尝试了双抗联合化疗等方案。MARIPOSA-2研究⁶证实，Amivantamab联合化疗可降低疾病进展及死亡风险达52%，并显著改善研究者及BICR评估的PFS。此外，相较单纯化疗，Amivantamab联合化疗可改善患者颅内PFS，降低颅内进展及死亡风险达45%，并显著延长未经治疗的脑转移患者颅内PFS。在OS方面，虽然数据尚不成熟，但Amivantamab联合化疗组相较于化疗单药有获益趋势。亚洲人群分析⁷表明，该疗法亦可显著改善亚洲患者PFS及颅内PFS，与总体人群结果一致。

HERTHENA-lung01研究⁸探索了HER3-DXd在既往EGFR TKI和含铂化疗经治的晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效及安全性。该研究结果显示，该抗体偶联药物在既往接受过第三代EGFR TKI治疗的人群中的ORR（BICR评估）为29.2%，mPFS为5.5个月，中位缓解持续时间（mDoR）为6.4个月，mOS为11.9个月。

除上述研究外，研究者仍在不断探索第四代EGFR TKI（如BLU-945⁹）、EGFR TKI联合MET抑制剂（奥希替尼联合赛沃替尼¹⁰）以及双抗(Amivantamab+化疗±Lazertinib⁶)等方案，并已初步验证了其疗效。期待未来有更多创新疗法及方案问世，进一步改善患者生存获益及生活质量，驱动EGFR敏感性突变NSCLC的5年生存率迈向新台阶。

段建春教授

中国医学科学院肿瘤医院山西医院内科主任
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师肿瘤学博士博士生导师
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员
中国老年保健协会肿瘤罕见靶点精准诊疗专委会主任委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会常务委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委
北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员
教育部“创新团队”骨干成员
国自然青年基金，国自然面上项目获得者
荣获“教育部科技进步一等奖”，“国家科技进步二等奖”，“2021 年度茅以升科学技术奖——北京青年科技奖”
长期致力于肺癌为主的胸部肿瘤的规范化个体化多学科综合治疗及转化研究。

参考文献

1.梁文华, 黎才琛, 梁恒瑞. et al. 表皮生长因子受体敏感突变肺癌靶向治疗原发耐药的机制临床对策. 中国全科医学,2021,24(08):901-916+922.
2.B.C. Cho, E. Felip2, A.I. Spira, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results from MARIPOSA, a phase III, global, randomized, controlled trial. 2023 ESMO, LBA 14.
3.Shun Lu, Byoung Chul Cho，et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment among Asian patients with EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): MARIPOSA subgroup analysis. 2023 ESMO ASIA Congress. LBA10.
4.P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC, PL03.13.
5.CaiCun Zhou, Xiaorong Dong, et al. IMpower151: Phase III study of atezolizumab + bevacizumab + chemotherapy in first-line metastatic nonsquamous NSCLC. 2023 WCLC. 0A09.06.
6.A. Passaro, B.C. Cho, Y. Wang, et al. Amivantamab plus chemotherapy (with or without lazertinib) vs chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC after progression on osimertinib: MARIPOSA-2, a phase III, global, randomized, controlled trial. 2023 ESMO, LBA 15.
7.Jin-Yuan Shih, Jie Wang，et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy among Asian patients with EGFR-mutant advanced NSCLC after progression on osimertinib: A MARIPOSA-2 subgroup analysis. 2023 ESMO ASIA. LBA11.
8.Helena A. Yu, Yasushi Goto, Hidetoshi Hayashi, et al. Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFR TKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01. 2023 WCLC. OA 05.03.
9.Yasir Y Elamin, Misako Nagasaka, Elaine Shum, et al. BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib (OSI) in previously treated patients with advanced EGFR-mutant (EGFRm) NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study. 2023ASCO. Abstract9011.
10.Hartmaier RJ, Markovets AA, Ahn MJ, et al. Osimertinib + Savolitinib to Overcome Acquired MET-Mediated Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated, MET-Amplified Non-Small Cell Lung Cancer: TATTON. Cancer Discov. 2023;13(1):98-113.

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