结直肠癌患者治疗至后线，身体状况可能较差，难以耐受高强度化疗，甚至一部分患者在治疗早期也会因为耐受性问题而拒绝化疗。权威指南推荐的转移性结直肠癌后线治疗方案包括瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102等，其中，TAS-102联合贝伐珠单抗的方案获得了II级推荐[1]，有望为患者带来更长的生存获益。本期病例分享带来一例治疗依从性较差的59岁直肠癌术后复发病例，患者历经多线治疗后，接受TAS-102+贝伐珠单抗获益超14个月。特邀嘉宾南昌大学第二附属医院汪华教授进行点评。
北京大学肿瘤医院云南医院、云南省肿瘤医院、昆明医科大学第三附属医院 消化肿瘤内科
博士 、博士后、副主任医师、硕士研究生导师
云南省“兴滇英才支持计划”青年人才
南方肿瘤临床研究协会青年委员
中国转化医学联盟云南省转化医学分会委员
云南省医师协会疼痛医师分会委员
云南省预防医学会胰腺癌防治专业委员会委员
主持国家自然科学基金1项，省部级科研项目5项，市级科研项目1项，参与国家和省部级科研项目20余项。发表SCI论文30余篇，中文核心期刊10篇
基本信息
患者男，59岁，既往高血压、糖尿病病史，家族史无特殊。
2016-12-12 主诉“腹痛伴大便难解2月余”就诊。
诊疗经过
查体示全身浅表淋巴结未触及肿大，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；腹平软，腹中轻压痛，无反跳痛，无明显反跳痛及肌紧张，肝肾脾未触及，肝肾区无叩痛，移动性浊音（-），肠鸣音3次/分，双下肢无浮肿，生理反射存在，病理反射未引出。直肠指检：左侧卧位，3点方向可触及一肿物，质硬、活动度差，指套染血阳性。
2016-12-13，肠镜示，进镜至直肠7cm，见环形菜花状肿物。组织样本病理示腺癌。
结合辅助检查，明确诊断“直肠腺癌 cT4aN2bM0 IIIC期，直肠系膜内及骶前直肠上静脉多发淋巴结转移
经MDT讨论，治疗目标确定为原发灶根治手术切除，根据2015版《结直肠癌诊疗规范》，建议先行术前新辅助同步放化疗后再评估手术。放疗科评估有术前同步放化疗适应症，计划行IMRT： 50Gy/25f/25d。肿瘤内科评估术前新辅助化疗方案可选择mFOLFOX6，放疗期间应用卡培他滨单药增敏。
新辅助治疗
2016-12-30起予以mFOLFOX6方案化疗1周期（L-OHP 140mg d1；L-CF 0.3g d1；5-Fu 0.65g d1、4g 泵入48h，q2w）
2017-1-15行IMRT放疗（50Gy/25f/35d），同期予卡培他滨单药增敏。
2017-2-23 复查CT示：1、直肠上中段肠壁不规则环形增厚，最厚处约1.3cm，病变范围长约4.7cm，考虑直肠癌可能；病变浆膜面毛糙，周围脂肪间隙密度增高；直肠系膜内及骶前直肠上静脉多枚（>7）淋巴结显示，大者约0.6cm×0.4cm，转移不除外；较2016-12-14片病变无明显变化。
2017-2-23至2017-4-7期间再行mFOLFOX6方案化疗4周期。
2017-04-21复查CT示：1、直肠上中段肠壁不规则环形增厚，最厚处约1.2cm，肠壁厚度较2017-02-22片无明显变化；直肠系膜内及骶前直肠上静脉多枚（>7）淋巴结显示，大者约0.5cm×0.4cm，较前变化不明显。 2、左肺下叶条索影。
手术治疗
2017-04-26在全麻下行直肠癌根治术（Dixon's术）
术后病理示：（直肠及肿瘤）于肠壁深肌层内见少许中分化管状腺癌成分，标本肠管两切缘、环周切缘及上下切缘于镜下未见癌组织，肠系膜L(5/14)见癌转移，另见癌沉积结节两枚。
免疫组化：MSH6（+），MSH2（+），MLH1（+），PMS2（+）。
完善诊断：直肠腺癌术后 ypT4aN2bM0 IIIC期，直肠系膜多发淋巴结转移，pMMR。
辅助治疗及一线治疗
2017-5-27至2017-9-20期间行mFOLFOX6方案术后辅助化疗7周期（L-OHP 140mg d1；L-CF 0.3g d1；5-Fu 0.65g d1、4g 泵入48h，q2w），之后定期复查（已行mFOLFOX6化疗12周期）。
2017-5-19、2017-6-22、2017-8-07、2017-10-28 复查CT均未见肿瘤复发及转移，肿标正常。
2018-1-30 行CT示：双肺多个小粟粒影，大者直径约0.3cm，请复查。左肺下叶条索影，同前。肿瘤标志物无明显变化。
2018-3-8 行PET/CT示：1、直肠吻合口处管壁不规则增厚伴代谢增高，周围脂肪间隙模糊，骶前筋膜及邻近肠系膜增厚与病灶界限不清，考虑治疗后改变。2、双侧腹股沟区多发淋巴结显示伴代谢轻度增高，考虑炎性病变。3、左肺下叶后基底段条索影，未见代谢增高，考虑炎性病变。
2018-6-8复查CT:双肺多个小粟粒影，大者直径约0.3cm，同前。
2018-10-24 复查CT:双肺多个小粟粒、结节影，大者直径约0.5cm（左肺下叶背段），较前增多、增大，多考虑转移可能。患者拒绝治疗，继续保持密切观察。
2018-12-19 复查CT:双肺多个小粟粒、结节影，大者直径约0.7cm（左肺下叶背段），较前增多、增大，多考虑转移可能。
更新诊断：直肠腺癌术后复发转移 rypT4aN2bM1 IVC期，直肠系膜多发淋巴结转移，双肺多发转移；BRAF、KRAS、NRAS均野生型，pMMR/MSS。
2019-1-15 复查CT：双肺多个小结节影，大者直径0.8cm(左肺下叶背段)，较前变化不明显，考虑转移可能。
2019-3-27 复查CT：双肺多发结节影，大者直径0.8cm(左肺下叶背段)，较前变化不明显，考虑转移可能。
2019-5-26 复查CT：双肺多发结节影，大者直径约0.8cm(左肺下叶背段)，边界清楚，考虑转移可能，大部分较前变化不明显，个别结节较前略微增大。评估疾病进展。患者拒绝基因检测。
2019-5-28、2019-7-2予以mFOLFOX6化疗2周期。
2019-7-23 复查CT：双肺多发结节影，大者直径0.7cm(左肺下叶背段)，考虑转移，较前片无明显变化。
2019-7-23至2019-9，患者未返院复查或治疗。
2019-9-6 复查CT：双肺多发粟粒、小结节影，大者约0.8cm×1.0cm(右肺下叶后基底段)，较前稍增大。
二线治疗
2019-9-12、9-30、10-16行FOLFIRI方案化疗3周期(奥沙利铂到极量)。
2019-10-28 复查CT：双肺多发转移瘤，大致同前，大者大小约0.8cm×1.0cm（右肺下叶后基底段）。
2019-10-28首次就诊于我科，基因检测提示BRAF、K-RAS、N-RAS均野生型，MDT讨论后调整方案继续靶向化疗。
2019-11-1至2020-4-28行西妥昔单抗+FOLFIRI化疗11周期，期间每2月复查CT均评估病情为SD。
2020-5-12、2020-5-26、2020-6-10、2020-6-28行西妥昔单抗+卡培他滨维持治疗。
更新诊断：直肠腺癌术后复发转移 rypT4aN2bM1 IVC期，直肠系膜多发淋巴结转移，双肺多发转移；BRAF、KRAS、NRAS均野生型，pMMR/MSS；含奥沙利铂的mFOLFOX6方案中奥沙利铂已经达到极限用量。
三线治疗
2020-7-12 复查CT：双肺多发转移瘤，对比2020-4-27片部分病灶稍增大，大者约1.5cm×1.0cm（前片1.2cm×1.0cm）。
疗效评估：增大SD。考虑患者既往已经多周期化疗，目前身体无法耐受化疗，之后予呋喹替尼靶向治疗。
疗效评估如下图。
图1. 2020-11-27（下）对比2020-9-24（上） 疗效评估：SD
图2. 2021-5-10（下）对比2021-3-7（上） 疗效：SD
图3. 2021-9-17（下）对比2021-7-18（上） 疗效：SD
图4. 2022-4-8（下）对比2021-12-1（上） 疗效PD
四线治疗
2022-4-8 复查CT：双肺多发转移瘤，部分较前增大。双肺门、纵隔增大淋巴结显示，部分较前增大。疗效评价为PD。
2022-4-15至2023-4-24期间，规律行贝伐珠单抗+TAS-102靶向化疗，期间每2个月复查CT评估病情为SD。期间2022-12因新冠中断治疗2个月。
图5. 2022-7-29（下）对比2022-6-12（上） 疗效：SD
图6. 2022-10-31（下）对比2022-9-13（上） 疗效：增大SD
图7. 2023-2-7（下）对比2022-10-31（上） 期间因新冠停止治疗2月
图8. 2023-4-24（下）对比2023-2-7（上） 疗效：缩小SD
图9. 治疗期间肿瘤标志物变化
治疗小结
专家点评
南昌大学第二附属医院 博士 主任医师 硕士生导师
江西省医师协会肿瘤放射治疗医师分会 副主任委员
中华医学会肿瘤放射治疗分会第九届 青年委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会第二届 青年委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)罕见病专家委员会 委员
江西省医学会放射肿瘤学分会 委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会淋巴瘤放疗学组委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会直肠癌学组委员
江西省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常委
江西省保健学会肿瘤分会 副主任委员
江西省卫生系统学术和技术带头人 第六批培养对象
《Precision Radiation Oncology》审稿专家
《中华放射肿瘤学杂志》编委
主持省厅及课题5项，发表SCI文章4篇，国家核心期刊3篇
Q1. 患者一线姑息治疗依从性较差，要求采取随访观察并拒绝基因检测。理想情况下，对于该类患者为在一线姑息治疗阶段应采取怎样的方案，治疗结局是否会与如今不同？
汪华教授：总体看来该病例治疗较为成功，治疗方案选择较为规范，但患者依从性较差。对于该类结直肠癌患者，临床实践中首选进行基因检测，依据患者基因检测结果选择靶向治疗药物（西妥昔单抗/贝伐珠单抗），在未进行基因检测的前提下，通常优先考虑抗血管生成靶向药物贝伐珠单抗联合FOLFOX/FOLFIRI，可以带给患者较单纯化疗更多的无进展生存期（PFS）获益。
Q2. 患者复发后历经三线姑息治疗，四线治疗时基础状况较差，此时选择TAS-102+贝伐珠单抗作为四线治疗方案相比较其他方案具有哪些优势？
汪华教授：结直肠癌患者三线姑息治疗用药选择较少，CSCO指南推荐TAS-102以及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物瑞戈非尼、呋喹替尼，到了四线治疗可选方案更少[1]。TAS-102+贝伐珠单抗在三线治疗中获得II级推荐，考虑患者基础状况较差，也未有合适治疗靶点，治疗选择更加受限，TAS-102+贝伐珠单抗可能是基于当时患者情况的最佳治疗选择。此前，在临床研究SUNLIGHT中[2]，TAS-102+贝伐珠单抗对比TAS-102取得了更好的生存获益，中位PFS取得翻倍表现（5.6个月 vs. 2.4个月，HR 0.44；P＜0.001），中位OS也可显著延长（10.8个月 vs. 7.5个月，HR 0.61；P＜0.001）。而且该联合方案的安全性较好，没有因治疗相关的死亡发生，对比TAS-102单药更常见的不良反应为高血压、恶心、中性粒细胞减少症等。此外瑞戈非尼联合免疫治疗的临床探索也具备临床应用潜力，不过对于MSS患者带来的获益有限。
Q3. 患者接受TAS-102+贝伐珠单抗至2023年2月已持续获益14个月，您如何评价这一四线治疗表现？如果后续疾病再次产生进展，后线还有哪些方案可供选择？
汪华教授：患者四线接受TAS-102+贝伐珠单抗获益14个月，已经远超临床研究中的表现，提示了该方案对患者的有效性，如未产生疾病进展或不可耐受的安全性问题，可以持续使用该方案。如果患者再度产生疾病进展，后续可能缺乏标准治疗方案，或可尝试既往经治化疗方案的再挑战，也可尝试再次基因检测位治疗提供指导，免疫联合靶向治疗也是可以考虑的方案。
[1] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2023版）
[2] Prager G W, Taieb J, Fakih M, et al. Trifluridine–tipiracil and bevacizumab in refractory metastatic colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(18): 1657-1667.
排版编辑：肿瘤资讯-HK
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