胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，其中接近一半的病例发生在中国1。但是在很长一段时间里，胃癌一线治疗主要以综合治疗为主，且无法手术切除的局部晚期或转移性胃癌患者预后较差，有极大的未满足临床需求。可喜的是，近年来，免疫治疗在胃癌领域内终于有了突破性进展，特别是全球多中心Ⅲ期临床试验RATIONALE-305结果刷新了晚期胃癌患者长生存数据，得到了国内外专家的普遍认可。基于其亮眼的数据，替雷利珠单抗晚期胃癌一线适应症已在2023年初获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，并且近日，替雷利珠单抗胃癌一线适应症被成功纳入新版国家医保目录，极大提高了药物可及性，为更广大胃癌患者带来福音。
本次【肿瘤资讯】十分荣幸邀请到浙江大学医学院附属邵逸夫医院郑宇教授分享替雷利珠单抗对晚期胃癌一线治疗策略的影响，以及其纳入医保的意义。
本期特邀嘉宾-郑宇 教授
专家介绍
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
肿瘤内科 主任医师
中国抗癌协会CMUP专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员
浙江省医师协会肿瘤医师分会委员
浙江省抗癌协会癌痛专业委员会常委
浙江省抗癌协会胃癌专业委员会委员
浙江省数理医学会数理平台秘书长
浙江省数理医学会肿瘤精准诊疗专委会委员
浙江省抗癌联盟胃癌专委会副主任委员
攻坚临床痛点，满足未尽之需，胃癌治疗进入免疫新时代
郑宇教授：我国是胃癌大国，中国人口约占世界20%，但胃癌的发病数占了全球的44%，死亡数占了全球的48% 1。 胃癌的疾病负担重，对胃癌治疗领域的探索多年来一直在积极的进行中。近年来虽然PD-1/L1单抗在多种晚期恶性肿瘤中取得重大进展，但其在胃癌领域的探索一直在曲折中前行。前面有KEYNOTE-061、针对胃癌二线的探索失败，以及KEYNOTE-062、ATTRACTION-4两项研究，免疫联合化疗未获得OS获益的情况，后续胃癌真正进入免疫治疗时代，是随着CkeckMate 649研究数据的公布，验证了化疗联合免疫在晚期胃癌中的有效性。而去年随着RATIONALE-305研究在多项国际会议中报道了其亮眼的研究数据，也验证了我国原研药在晚期胃癌一线治疗中的地位。对于那些不能进行根治术的晚期胃癌患者，在给他们制定一线治疗方案时，需要考虑以下几方面因素：
患者个体化特征和整体健康状况：在胃癌领域，肿瘤的分子分型和遗传变异等个体化特征均会影响到治疗方案的选择，患者的HER2状态是一个重要分层因素。例如，HER2阳性的胃癌患者可以考虑靶向HER2的治疗药物，如曲妥珠单抗等。但HER2阳性的患者在整体人群中占比不高，仅有12%~15%左右的比例2,3，其他为HER2阴性患者。此外，近年来随着分子生物学发展，也有一些新的靶点出现，如针对CLDN 18.2，FGFR2等靶点的研究正在进行或者已经完成，为类人群提供了新的治疗选择。
当然，对于占比较高的HER2阴性的患者，目前一线标准治疗是免疫联合化疗的方案。在化疗的基础上联合PD-1单抗，已经显著改善了患者OS，延长了生存时间。随着免疫治疗在临床广泛的应用，我们在使用前要对患者进行综合的评估，首先考量患者有无免疫相关性的基础疾病，如活动性自身免疫性肝炎、炎症性肠病等，该类患者不适用免疫检查点抑制剂治疗。此外，患者整体健康状况也需考量，如是否有心脑血管合并症、ECOG评分情况等，则决定了患者可以耐受哪些治疗药物。
治疗方案的疗效和安全性：除了患者自身疾病情况，临床上选择治疗方案时需要关注治疗方案的疗效和安全性。在免疫检查点抑制剂问世之前，晚期胃癌通常没有“治愈”这一说法，既往针对HER2阴性人群的氟尿嘧啶类和铂类化疗药物在不同临床研究中，中位生存期在1年左右，5年的生存率不足10%。但是随着免疫检查点抑制剂的出现，改变了临床治疗现状。免疫治疗药物一旦起效，会产生持久获益，具有“长拖尾”效应，那么对于出现了应答的患者而言，即有了长期生存的可能。因此目前临床上在制定一线治疗方案时，会将长生存放在一个重要的位置，需要考虑所选治疗方案是否能为患者带来持久获益、长生存的希望；其次制定治疗方案时另一个重要的考量因素即是所选方案是否安全，耐受性是否良好。若所选治疗方案初始疗效好，但安全性不佳，容易因为不良反应而停药，则无法为患者带来持续获益。
患者的意愿、价值观：患者的个人意愿和价值观也是选择治疗方案的重要考虑因素。患者治疗意愿如何，对生活质量的要求如何，是否更愿意接受更积极的治疗，争取更好的生存的机会等，需要进行个体化的考量。总的而言，临床上为患者制定一线治疗方案，需从疾病本身和患者本身出发进行个体化的方案制定。
精工巧思立足实践，RATIONALE-305带来更长生存，更久缓解
郑宇教授：虽然PD-1/PD-L1单抗在胃癌治疗领域内探索的过程比较曲折，但是近2年我们看到最终还是有多项研究在领域内开花结果，而RATIONALE-305研究就是其中一颗耀眼的花朵。关于该研究的优势，主要体现在以下几个方面：
▪️科学严谨的研究设计方面：RATIONALE-305研究的设计充分考虑了东西方人群差异、胃癌的异质性和临床实践中选择化疗方案存在差异等临床特点。在入组人群方面，该研究涵盖来自欧洲、美国、日本、韩国、中国等全球13个国家和地区、141家中心参与，各地区入组比例和胃癌全球患者分布完全一致，可充分检验替雷利珠单抗在东西方胃癌人群中的疗效和安全性。针对胃癌异质性高、免疫治疗获益人群特征不够清晰的问题，该研究根据临床实践的痛点，设置了多项分层因素，包括化疗方案、PD-L1表达水平（≥5% VS ＜5%）、腹膜转移等，力求立体、全面地评估免疫治疗获益，以解决临床痛点问题。例如东西方对于晚期胃癌一线的化疗方案的选择存在差异，但既往研究以联合单一CAPOX方案为主，该研究则允许奥沙利铂+卡培他滨和顺铂+5-FU两种治疗方式入组，使得研究结果更符合东西方真实临床实践情况。另外针对腹膜转移，既往多项研究对其关注度是不太够，未明确的给出此类患者接受免疫联合化疗方案的获益程度。而RATIONALE-305则正面回答腹膜转移患者能否从免疫联合化疗策略中获益的问题。在2023年ESMO4大会上公布的亚组数据显示，无论患者是否具有腹膜转移，均有OS获益：腹膜转移患者接受替雷利珠单抗联合化疗治疗后总生存能够显著获益。
▪️ 替雷利珠单抗为晚期胃癌一线带来更长生存：对于晚期肿瘤患者而言，长生存才是“硬道理”。在2023年年初的ASCO GI5会议上，RATIONALE-305研究在大会上带来了PD-L1+人群的阳性结果，10月份ESMO4大会上，该研究全人群的最终分析结果也进一步批露。最终的研究结果显示在全球意向性治疗（ITT）人群中，替雷利珠单抗联合化疗组的中位总生存期（mOS）达15.0个月，刷新全球全人群晚期胃癌的生存纪录。另外在全球全人群中，替雷利珠单抗联合化疗组，1年OS率达到58%，2年OS率可以达到33%，这也意味着在该研究的治疗组中，有1/3的患者是可以活过2年的，这在既往标准化疗方案上提高了近10%。总之，无论PD-L1表达情况如何，替雷利珠单抗联合化疗均能为晚期胃癌患者带来长生存获益，让更多晚期胃癌患者实现长生存成为可能。
▪️ 替雷利珠单抗为晚期胃癌一线带来更持久缓解：值得注意的是，我们观察到替雷利珠单抗联合化疗的方案，为患者带来的疾病缓解是相当持久的。在2023年ASCO GI大会上公布的PD-L1+人群的数据显示，接受替雷利珠单抗联合化疗组的中位缓解持续时间（DoR）高达9.0个月，近40%缓解患者的持续缓解时间可以超过2年；而在同年ESMO大会上公布的全人群数据中，替雷利珠单抗联合化疗组的中位DoR可达8.6个月，同时近1/3缓解患者的持续缓解时间超过了2年，显示出明显的“长拖尾效应”，更长的持续缓解时间也意味着患者能够获得更长的高质量生存期、延缓疾病进展，为患者更长的生存获益奠定了基础。
立足循证，全面获益，可及性高，替雷利珠单抗奠定胃癌一线治疗优选地位
郑宇教授：对于晚期胃癌患者一线治疗方案的选择方面，替雷利珠单抗从临床研究数据的证据等级、疗效以及可及性等几个方面，都是非常有优势的。
高质量循证医学证据为基础：临床上在给晚期肿瘤患者制定一线治疗方案时，无论是哪个癌种，都会更关注数据来源，例如是不是以高质量的RCT研究或者高质量的循证医学证据为基础的。前面我们介绍了很多关于RATIONALE-305研究设计相关的细节，可以看出，该研究作为一项国际多中心大型III期临床研究，它的循证医学证据等级是非常高的，也正是基于此，在去年年初的CSCO指南更新中，该研究迅速的被纳入到指南推荐里来，为更多的晚期胃癌患者提供治疗的新选择，以及获得长生存的可能性。
RATIONALE-305研究全面获益为依托： RATIONALE-305研究的数据显示，不管是PD-L1+人群，还是全球意向性治疗（ITT）人群，替雷利珠单抗联合化疗都给患者带来了显著的生存获益和良好的安全性。同时不论是在PD-L1+人群还是ITT人群中，治疗组和对照组 OS曲线都是越分越开，组间差异呈逐步扩大趋势；另外值得关注的是亚洲亚组人群的生存数据，mOS高达19.3个月（HR=0.70），显著降低死亡风险30%，而且如果把腹膜转移的病人排除掉的话，OS会更长，无腹膜转移亚组的患者mOS更是达到了23.2个月，已经快接近两年的时间。该结果刷新了目前亚洲人群晚期胃癌患者的长生存数据，成功创造胃癌一线治疗生存新长度，力证该方案治疗中国胃癌患者带来显著的生存获益。
胃癌一线适应症纳入医保为助力：目前临床上给患者制定治疗方案时，还有一个很重要的方面就是要考虑药物的可及性以及治疗费用的问题。一个药物即使疗效很好，但是价格太贵，想要得到广泛的临床应用还是比较困难。所以在临床上无论是医生还是患者，选择治疗方案时的一个很重要的考量就是该药物是否进入了医保。随着近日替雷利珠单抗胃癌一线适应症纳入新版医保目录，患者使用该疗法的经济压力进一步减小，使得更多的患者能够负担得起这一高效安全的疗法，也使更多的患者能够获得长期生存的可能。
总之，随着替雷利珠单抗胃癌一线适应症纳入新版国家医保目录，相信可以给患者带来更好的疗效，也能带来更低的价格，全方位奠定该疗法成为胃癌一线治疗优选的地位。
1. http://gco.iarc.fr/today/.
2. Huang D，Lu N，Fan Q，et al．HER2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer assessed by 1ocal and central laboratories：Chinese results of the HER-EAGLE study 【J】．PLos 0ne, 2013, 8(11): e80290.DOI:10.1371/journal. pone. 0080290．
3. Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer[J]. Gastric Cancer, 2015, 18 (3):476-484. DOI:10. 1007/s10120-014-0402-y.
4. LBA80 - Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (Chemo) vs placebo (PBO) plus chemo as first-line (1L) treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): Final analysis results of the RATIONALE-305 study. ESMO Congress 2023.
5. Markus HM, et al. RATIONALE-305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC). 2023 ASCO GI, Abstract#286.
排版编辑：肿瘤资讯-小瑜
苏公网安备 32059002004080号
