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【超凡联盟】闵凌峰教授：免疫治疗助力肺癌全程管理，多学科协作进一步优化治疗策略

02月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了更长生存，同时在早期NSCLC领域也取得了关键突破。作为新型治疗手段，免疫治疗为临床各个科室的发展和合作带来了新机会，同时多科室合作也有助于进一步优化各分期患者的治疗策略。

本期【肿瘤资讯】特邀苏北人民医院呼吸与危重症医学科闵凌峰教授分享免疫治疗新进展，以及多学科诊疗模式在免疫新时代的意义。

本期特邀专家—闵凌峰教授

闵凌峰教授

教授，主任医师，博士研究生导师，扬州九三副主委

苏北医院呼吸与危重症医学科主任
苏北医院诊断教研室主任
中国医师协会呼吸病学分会全国青年委员
江苏医师协会呼吸病学肺癌学会委员
江苏省医学会呼吸病学分会青年委员
扬州医学会呼吸内镜分会副主任委员
德国黑默尔肺科医院访问学者
江苏省333工程第二层次人才，江苏六大人才高峰人才，江苏六个一工程人才
江苏优秀九三社员，江苏省抗疫先进个人，典赞•科技江苏年度科普人物，江苏省人社厅“抗疫记功奖励”，扬州市有突出贡献中青年专家，扬州市十大最美科技工作者，扬州市十大医德之星
主要从事吸烟相关肺部疾病诊治及科研科普工作。

免疫治疗积极布局早/晚期肺癌领域，助力患者更长生存

闵凌峰教授：肺癌是国内外发病率排名前列，死亡率排名第一的恶性肿瘤。我国“健康中国2030规划纲要”指出癌症5年生存率要达到46.6%的主要目标，总体上提出了更高的要求。晚期肺癌具有较高的复发率，有些患者接受相关治疗的疗效较差，总体上晚期疾病阶段是肺癌5年生存率低的重要因素。

目前，免疫治疗是晚期NSCLC患者的标准治疗手段。针对驱动基因阴性NSCLC，无论是鳞癌还是非鳞癌，指南均推荐一线应用免疫治疗。常见的治疗模式包括免疫联合化疗或免疫单药，根据PD-L1表达水平，一般情况下PD-L1≥50%患者可选择免疫单药。PD-L1≥1%或PD-L1表达阴性患者，可采取化疗联合免疫模式。近年来国内厂家研发出多种可与进口药物媲美的国产免疫治疗药物，包括PD-1抑制剂替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗以及PD-L1舒格利单抗等，进口药物包括帕博利珠单抗、阿替利珠单抗等，这些药物在临床研究中已经积累了较多的循证医学证据。值得一提的是，有些药物同时获批了鳞状和非鳞状NSCLC适应症，例如替雷利珠单抗、阿替利珠单抗、信迪利单抗等，其中替雷利珠单抗是唯一获批了一线鳞癌、一线非鳞癌及经治局晚/晚期NSCLC三项适应症且都纳入医保的PD-1单抗，在可及性方面具有优势。目前双免疫治疗模式也在临床研究中取得了阳性结果，但由于国内尚未获批相关方案适应症，而且备选方案充足，因此通常不会考虑双免方案。

2023年肺癌免疫治疗领域的重点进展聚焦于早中期肺癌围术期的探索。早前，免疫治疗已在早期NSCLC术后辅助治疗及术前新辅助治疗中开展了相关研究。今年更火热的研究进展是免疫治疗“夹心饼”模式，即给予术前新辅助免疫治疗+术后辅助免疫治疗，以期为患者带来更好的疗效。从理论上讲，这种联合模式具有较大的优势，免疫治疗主要依赖于T淋巴细胞以及记忆性T淋巴细胞，若仅在肿瘤切除后给予术后辅助免疫治疗，很多肿瘤抗原会丢失从而无法有效激活免疫系统。若仅给予术前新辅助治疗，T淋巴细胞的抗肿瘤作用可能不会持续太长时间，因此目前各类免疫药物都在开展“夹心饼”模式的研究，包括RATIONALE-315、Neotorch、CheckMate-77T、AEGEAN等研究。其中RATIONALE-315研究在不久前的ESMO大会上报告了亮眼数据，研究中患者新辅助治疗后的病理完全缓解（pCR）率达到了40.7%，即接近41%的患者在手术前原发病灶已经没有肿瘤细胞，这是非常优异的疗效^[1]。主要病理学缓解（MPR）率结果同样优异，达到56.2%。总体而言，今年NSCLC围手术期免疫治疗进展向前迈出了一大步，期待更多临床研究能为临床治疗提供更好的治疗模式，最终为患者提供更好的服务。

早中晚期NSCLC患者需要多学科综合治疗策略

闵凌峰教授：随着各个学科的发展，我们逐渐发现单一科室的诊疗能力已经不足以满足患者的临床需求，患者表面看似一种出现疾病症状时在临床情况下仍需要多学科协作。因此多学科诊疗模式开始发展和普及。该模式结合各科室所长，为患者提供一站式的全程诊疗服务，避免患者在不同科室间的奔波，帮助不同科室共同提高诊疗水平，并更加深入了解肿瘤的综合治疗模式。

在早期非小细胞肺癌患者还未发生转移时，可通过手术与淋巴结清扫达到治愈目的，但术后仍然难以避免复发风险。研究显示，即使是I期患者，5年总生存（OS）率也仅为55%，II期和III期患者的5年OS率则更低，分别为31.89%和12.80%^[2]。为提高患者的OS率，临床上需要采取综合治疗措施延缓和阻止复发、转移，此时需要联合内科的化疗或者放射科的放疗，但遗憾的是辅助化疗为患者带来的生存改善极为有限，难以满足临床需求。因此，靶向治疗和免疫治疗在晚期患者治疗中取得成功的同时，研究者开始探索其在早期领域的应用，包括术后辅助靶向治疗的ADAURA研究和近期发布结果的ALINA研究。两项研究都显示出术后辅助靶向治疗可为患者带来无病生存期（DFS）获益，其中ADAURA研究更新了5年OS数据^[3]。

免疫治疗治疗领域，刚提及到“夹心饼”模式相关研究，RATIONALE-315研究中报告的数据除优异的缓解率数据外，还有一项关键的“手术率”数据，研究中给予替雷利珠单抗联合化疗3-4周期的新辅助治疗，患者的手术率达到84.1%，史上最高手术率让患者无惧因新辅助治疗而错失手术机会。该研究设计采用了3-4周期新辅助治疗方案，这有利于临床医生根据患者反应情况选择治疗模式，而不是单一选择3周期或4周期。总体而言，在多学科诊疗模式下，各个临床科室可以将各自优势发挥出来，共同为患者提供更好的服务。

在III期不可切除非小细胞肺癌患者，同步/序贯放化疗后序贯免疫巩固治疗是标准治疗模式，而在已发生转移的晚期患者中，针对转移灶的治疗，有些情况下需要放疗的帮助。总之，在所有疾病阶段，早中期和晚期患者的综合治疗，都需要各个科室通力合作，发挥所长，才能为患者带来更好的治疗的结局。

研究聚焦全身与局部治疗的整合应用，多学科合作保障临床研究顺利开展

闵凌峰教授：在研究进展方面，今年WCLC大会上^[4]，研究者即开展了一项I期研究评估了SBRT联合双免疫治疗在转移性NSCLC 一线治疗中的安全性和有效性。研究纳入75例患者，并接受SBRT和至少1周期的免疫治疗。结果显示，ORR为54.2%，疾病控制率为66.7%。中位PFS为5.7 个月，中位OS为34个月。总体而言，这项早期研究显示，多部位 SBRT＋双免疗法在广泛转移NSCLC一线治疗中显示出初步疗效。我们可以开展类似的研究将全身治疗与局部治疗结合，并探索联合疗法的应用潜力。因此对于伴脑转移、脑膜转移等预后非常差的患者，更需要多学科治疗的模式。这两年来发展的电场疗法是一种局部治疗手段，研究发现这种疗法能为晚期NSCLC患者带来较好的疗效，安全性可控。期待后续全身治疗与局部治疗的联合能得到更多研究和探索。

多学科综合治疗模式在晚期NSCLC患者中已得到广泛应用，包括用于患者的诊疗方案、模式、免疫治疗不良事件的管理。例如免疫治疗可能引起皮肤毒性、肝毒性、胃肠道毒性和肺毒性等不良事件，应对棘手的不良事件例如肺炎、心肌炎等，也需要多学科协作。关于未来研究方向，免疫治疗生物标志物的探索是热点话题，PD-L1曾被认为是很好的疗效预测生物标志物，但后续的研究发现，免疫联合化疗模式不再对患者的PD-L1表达水平有要求，仍需要寻找除PD-L1之外更精准、更有效的生物标志物，近年来ctDNA、肿瘤突变负荷相关研究取得了一些进展。在该领域，病理科、检验科、影像科等科室的合作，有利于研究顺利开展。未来找到更精准的生物标志物，进一步精准筛选免疫治疗优势人群，可再提高目前治疗的疗效。

参考文献

[1] Dongsheng Yue，et al. LBA58 - Pathological response to neoadjuvant tislelizumab (TIS) plus platinum-doublet (PtDb) chemotherapy (CT) in resectable stage Ⅱ-ⅢA NSCLC patients (pts) in the phase Ⅲ (Ph3) RATIONALE-315 trial. 2023 ESMO.
[2] 中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021, 北京）中华肿瘤杂志2021年3月第43卷第3 期.　
[3] Tsuboi M, Herbst R S, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2023.
[4] OA22.03-The Addition of Multisite SBRT to Ipilimumab and Nivolumab in First Line Metastatic NSCLC: The COSINR Trial，2023 WCLC.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕

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