目前，癌症是危害人类健康的最大元凶。当前治疗癌症的方法主要包括手术切除、辅助放疗和化疗，但其疗效和长期预后并不理想。免疫疗法作为一种新兴疗法，彻底改变了晚期癌症的治疗格局，并试图在可切除肿瘤的新辅助治疗中占据一席之地。然而，由于肿瘤的免疫学和分子学特征，并非所有患者都对免疫疗法有反应。考虑到中医药的免疫调节特性，中医药被认为具有作为抗肿瘤药物的潜力，为癌症治疗提供了一个新的视角。本综述从免疫调节通路的角度总结了常用的中药单体和复方，旨在清晰地介绍中药促进癌症免疫治疗的基本机制和几种常用中药的作用机制。此外，该综述还对已结束和正在进行的临床试验进行了总结，并对未来发展进行了展望。鉴于免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的重要作用，中医药联合免疫治疗在非小细胞肺癌中应受到重视。本期小编将对该综述进行详细解读，以飨读者。
【背景介绍】
恶性肿瘤对公众健康影响深远，已成为社会急需解决的问题，其特点是高发病率与高死亡率。目前，手术和化疗是治疗癌症的主要方法。尽管几十年来人们一直致力于研究更有效的方法，但令人震惊的是全球恶性肿瘤的发病率仍然居高不下。由于肿瘤的复杂性和异质性促使癌症治疗模式发生转变——从单一靶点治疗过渡到包括肿瘤微环境（TME）在内的多方面策略。
肿瘤免疫疗法是指一种旨在利用免疫系统的自然能力来识别并最终消灭肿瘤细胞的癌症疗法，它作为治疗各种肿瘤的一种潜在方法，似乎显示出广阔的前景。这种方法涉及应用各种治疗剂和策略来调节或增强对癌症的免疫反应，包括激活免疫细胞（如T细胞等）的制剂、针对特定癌细胞的抗体，以及将基因工程改造的T细胞或其他免疫细胞回输肿瘤患者体内的细胞疗法。与化疗和放疗等同时针对癌细胞和正常细胞的传统癌症疗法不同，肿瘤免疫疗法具有以下优势——选择性靶向和清除肿瘤细胞，并可最小化对正常组织的损伤。目前的药物在短期内对癌症有一定的治疗效果，但其主要副作用会给患者带来严重的身心问题。因此，迫切需要探索疗效确切、不良反应轻微、可长期服用的新治疗方法。
几个世纪以来，中医一直被用以治疗各种疾病（包括癌症），具有安全、温和、疗效持久的特点。中医采用整体观，将肿瘤视为全身性疾病，治疗应涵盖整个身体，而不是仅仅关注局部区域。局限于局部治疗的方法往往无法为癌症患者带来全面的临床疗效，从而导致即使在手术、化疗或靶向治疗后，肿瘤复发和转移的潜在因素依旧存在。中医药在肿瘤免疫治疗中的优势可归纳为三个方面——副作用少、个性化治疗和潜在的免疫系统获益。与化放疗药物相比，中药疗法通常利用毒性小、副作用少的天然物质。化放疗会导致恶心、呕吐、脱发和疲劳等副作用，而中药治疗一般耐受性良好，并能提高患者生活质量。中草药疗法强调“因人而异”，可根据患者的个体需求处方用药，并可根据患者对治疗的反应进行调整。另一方面，化放疗是一种标准化的治疗方法，是根据癌症的类型和分期而开出的处方，可能无法充分考虑到患者整体健康状况或对治疗反应的个体差异。中药治疗可以增强人体的天然免疫系统，有效监测和消除癌细胞，防止复发。化放疗会削弱免疫系统，使患者更容易受到感染和出现其他并发症。总之，虽然中医药治疗肿瘤的潜力还有待进一步了解，但迄今为止的研究表明，中医药在改善癌症患者的预后方面可能会发挥作用。
目前，有关免疫治疗方法的研究正在进行中，但从中医角度对可能的靶点进行的研究仍处于起步阶段。有鉴于此，我们亟需探索中药作为免疫疗法的潜力和发展方向。因此，在本综述中我们将讨论在中药中发现的有可能促进癌症免疫疗法的特定单体和复方，以及它们的作用机制。我们还将探讨中药与癌症免疫疗法结合应用的临床研究结果，以及该领域研究挑战和未来方向。
【中药单体和复方对肿瘤微环境的调节作用】
免疫调节是指一种物质通过增强或抑制免疫反应来改变和调节免疫反应的能力。中草药具有免疫刺激和免疫抑制两种作用，具体取决于使用的中草药及其应用环境。中药的免疫调节作用包括刺激免疫细胞活性、调节细胞因子的产生、抑制炎症、抗氧化、调节免疫细胞信号通路等。据报道，黄芩苷、槲皮素和白藜芦醇等中药单体可通过调节免疫细胞来调节细胞因子的产生。这些单体可以增强或抑制细胞因子的产生，这取决于特定的免疫细胞及其分布的特定环境。研究发现，姜黄素和小檗碱等中药单体通过抑制促炎细胞因子的产生和抑制巨噬细胞等免疫细胞的活化，发挥抗炎作用。中药单体可调节涉及免疫细胞活化和功能的多种信号通路。例如，姜黄素具有抑制核因子-kB（NF-kB）信号通路的作用，而NF-kB在调节免疫细胞活性和炎症中起着至关重要的作用。随后，本综述阐述了中医药在肿瘤免疫治疗领域的潜力，分别阐明了在通过免疫细胞操纵、细胞因子信号调节、血管生成和血管正常化、细胞外基质重塑、炎症和免疫反应、靶向免疫检查点以及调节免疫抑制和免疫逃逸等方面的最新临床进展（图 1）。
图1 中医药对肿瘤免疫的调控作用
调节免疫细胞
肿瘤生物学行为作为一个热门研究课题，长期以来一直受到人们的关注，包括肿瘤的发生、发展、侵袭、体内浸润、扩散、体外浸润、休眠、激活和定植。免疫细胞对一系列肿瘤生物学行为的影响举足轻重。最近，有报道称中药可通过调节免疫细胞抑制肿瘤生物学行为。表 1 对相关研究进行了介绍和总结，可以发现中药可调节的免疫细胞类型涉及T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞等。图 2以太极图的形式详细说明了肿瘤细胞、免疫细胞和中药之间的相互作用和关系。
表1 中药单体和复方对不同细胞类型的免疫干预
图2 中药对原发性和转移性肿瘤的抑制作用——以太极形式呈现对其治疗潜力的启示
中药对抑制原发性和转移性肿瘤的作用是多方面的。其一，中药通过调节细胞增殖和凋亡、阻碍血管生成和抑制肿瘤促进因子，抑制原发性肿瘤细胞的生长和扩增。其二，中药通过其复杂的生物活性化合物网络，破坏与肿瘤生长、进展、侵袭和转移有关的关键信号通路，最终抑制肿瘤的生物学行为。其三，中药通过抑制促转移因子的释放，阻止继发性肿瘤部位的定植和形成，从而减少继发肿瘤部位的形成。其四，通过干扰上皮间质转化过程，中药可阻止肿瘤细胞获得侵袭性特征，降低转移的可能性。其五，通过抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移行为，中药可抑制其启动转移和侵入远处组织的能力。其六，中药对肿瘤微环境具有调节作用，可促进免疫监视，增强抗肿瘤免疫反应，最终阻碍肿瘤的发展。由此可见，中药的这些共同作用凸显了其作为辅助疗法抗击原发性和转移性肿瘤的潜力，为新型治疗策略的发展带来了希望。
调节细胞因子通路
细胞因子是协调免疫反应的重要分子信使，也是利用中药化合物调节肿瘤免疫的目标。例如，从黄芩中提取的有效成分黄芩苷，据报道可通过调节细胞因子信号通路发挥抗肿瘤作用。它能有效抑制肿瘤细胞的生长，诱导细胞凋亡，并调节免疫细胞的活性。值得注意的是，它能抑制 IL-6 和 STAT3 信号通路，从而阻碍肿瘤的生长和转移。四逆散（SND）是另一种广泛使用的中药，因其能够抑制结直肠癌肝转移和减轻体内肝损伤而闻名。SND 通过上调 IL-2 和 IFN-g、下调 IL-10 和 TGF-b 来达到这一目的。另一个传统方剂甘遂半夏汤（GSBXD）由医圣张仲景所创，用于治疗邪热壅盛和气机阻滞。相关研究表明，GSBXD具有抗肿瘤免疫活性，可通过下调AKT/STAT3/ERK信号通路以及抑制IL-1b和IFN-g来减少体内MDSCs的聚集。温经活络方是一种治疗类风湿性关节炎的中药复方，研究发现它能降低促炎细胞因子（TNF-a、IL-1b、IL-6 和 IL-17）的表达，从而有效抑制关节中骨侵蚀和骨质增生的形成。考虑到细胞因子在肿瘤发生和发展中的关键作用，各种中药在调节细胞因子通路以发挥抗肿瘤作用方面具有巨大的发展潜力。
调控血管生成及血管正常化
血管生成是形成新血管的过程，对肿瘤的生长和转移至关重要。近期研究指出中药复方具有抗血管生成的特性，可抑制肿瘤组织管腔内异常和过度的血管形成。这些复方专门针对参与血管生成的关键分子通路，如血管内皮生长因子（VEGF）信号通路。此外，中药复方还能诱导血管正常化，促进肿瘤内的血管恢复正常功能。这种正常化可增强药物输送、免疫细胞浸润和整体疗效。值得注意的是，β-榄香烯能调节与肿瘤血管生成和转移有关的关键分子的表达，包括VEGF、基质金属蛋白酶（MMPs）、E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白和波形蛋白（vimentin）。人参皂苷 Rg3 是另一种很有前景的天然植物化合物，它在预防和治疗癌症方面的潜力已得到广泛研究。人参皂苷 Rg3 的作用机制涵盖了广泛的抗癌活性，包括诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、转移和血管生成，以及增强针对癌细胞的免疫反应。为了寻找有效的抗血管生成剂，研究人员研究了其他天然化合物，如儿茶素没食子酸酯、黄芪甲苷和姜黄素。这些化合物已被证明能有效抑制血管生成，从而阻碍对肿瘤至关重要的新血管的形成。另一种天然物质姜黄醇有望抑制非小细胞肺癌（NSCLC）的细胞生长和血管生成。这种潜力归因于它能够调节 SP1/ miR-125b-5p/VEGFA通路，从而抑制血管内皮生长因子的表达，限制肿瘤血管的形成。此外，研究还发现薄荷醇化合物能通过激活瞬时受体电位 8（TRPM8）离子通道，阻断瞬时受体电位香草酸通道1（TRPV1）的反式激活。这种激活可抑制特定癌细胞中血管内皮生长因子诱导的血管生成，如葡萄膜黑色素瘤 UM92.1 细胞和 PC-3细胞的血管生成，为癌症治疗提供了一种新的靶向血管生成方法。总之，中药化合物通过靶向参与血管生成的关键分子通路（如血管内皮生长因子信号转导），显示出抗血管生成的特性。它们可抑制 TME 内异常血管的形成，促进血管正常化。这种正常化可增强药物输送、免疫细胞浸润和整体疗效。
调控细胞外基质重塑
细胞外基质（ECM）在支持肿瘤细胞的结构和行为方面起着重要作用。研究表明，中药化合物能够调节ECM重塑的复杂过程，包括降解和沉积ECM成分。某些化合物能够有效抑制胶原蛋白和其他ECM成分的过度积累，从而阻碍肿瘤细胞的浸润。此外，中药化合物还可以调节参与ECM降解的酶MMPs的活性，从而影响肿瘤的侵袭和转移。例如，苦参注射液化合物在结肠癌、脑癌和乳腺癌细胞系中能够一致地阻止细胞通过ECM的迁移和侵袭。这些研究结果强调了中药在调节肿瘤细胞与ECM之间的动态相互作用方面的潜力，也意味着它们在阻碍肿瘤进展和转移方面具有治疗意义。
调控炎症和免疫反应
中药已经被证实对肿瘤细胞具有免疫调节作用，并可以影响肿瘤组织间质内的炎症和免疫反应。例如，从莪术中提取的物质已经被证明具有调节肿瘤细胞免疫反应的能力。另外，金银花和黄芪等中药被认为具有抑制促炎细胞因子的特殊特性，而这些细胞因子在肿瘤的发生和发展中起着关键作用。炎症和免疫调节失调在肿瘤组织间质中的存在往往促进肿瘤的生长、免疫逃避和抗药性。综上所述，中药对肿瘤细胞的免疫调节作用对于调节肿瘤组织间质内的炎症和免疫反应具有潜在的影响，可能为肿瘤的发生和发展提供新的途径。
靶向免疫检查点
免疫检查点是维持免疫平衡的重要调节分子，但癌细胞可以利用这些检查点来逃避免疫系统的检测和破坏，使肿瘤逃避免疫监视。中药化合物可以调节免疫检查点分子，如PD-1、CTLA-4和LAG-3。其中一个例子是葛根芩连汤（GQD），它可以下调PD-1的表达，提高IL-2水平，从而有效恢复小鼠的免疫功能。小檗碱（BBR）是一种著名的中药抗炎药物，被确定为PD-L1的负调控因子，通过降低PD-L1水平，可以提高肿瘤细胞对共培养T细胞的敏感性。此外，一种名为CFF-1的化合物能够通过阻断PD-1/PD-L1通路，从而抑制肿瘤生长并防止肺转移。总的来说，中药化合物有望成为调节免疫检查点分子的一种潜在有效疗法，特别是在前列腺癌患者中。
免疫抑制与免疫逃逸
肿瘤坏死组织具有免疫抑制特性，使肿瘤能够逃避免疫监视。许多研究致力于探索中药化合物在抗肿瘤组织内免疫抑制方面的作用。中药化合物的一个显著特点是能够调节调节性 T 细胞（Tregs）和髓源抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞的活性。通过靶向这些细胞，中药化合物能够有效地减少它们对抗肿瘤免疫反应的负面影响，并抑制免疫检查点分子的表达，如PD-1和CTLA-4，从而使免疫细胞恢复功能并促进强大的肿瘤免疫反应。研究人员还发展了一些创新策略，例如将药物包裹在纳米颗粒中，已显示出在肝细胞癌小鼠中具有令人鼓舞的化疗免疫治疗效果。通过有效解决免疫抑制问题并重新回复抗肿瘤免疫反应，中医药疗法为传统疗法提供了潜在的补充或替代方案。
（未完待续）
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