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MIG6通过活化EGFR旁路信号介导ALK/ROS1 TKI原发性和获得性耐药

2023年12月28日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

尽管ALK/ROS1融合阳性的患者对ALK/ROS1 TKI治疗相对敏感,但大部分患者无法实现肿瘤完全缓解,且最终所有的患者都会出现获得性耐药。探索原发耐药机制以及其他获得性耐药机制仍然是目前的研究热点。近日,一项发布在Molecular Cancer Therapeutics的研究在ALK/ROS1融合阳性患者中探索了MIG6介导的EGFR旁路活化,以期为这类患者克服耐药机制提供参考。

研究背景

在ALK或ROS1融合阳性的NSCLC患者中,尽管大多数患者对ALK/ROS1 TKI治疗有反应,但是大多数患者都难以实现完全缓解,最终残留肿瘤细胞诱发耐药。尽管在患者耐药时,检测到一些获得性耐药机制,但是对于原发性耐药的机制目前了解甚少。患者在接受TKI治疗进展后,很大比例并未检测到ALK/ROS1激酶区的突变,因此,很难在患者耐药后找到合适的克服耐药的治疗策略。

方法和结果

ALK和ROS1融合的肿瘤细胞中,MIG6转录受MAPK通路调节
MAPK通路是ALK和ROS1激酶最重要的下游通路,既往研究显示其基因调节MIG6 mRNA表达,本研究发现,ALK/ROS1抑制剂可以降低MIG6基因转录。采用MEK1/2抑制剂曲美替尼处理,同样可以抑制ALK/ROS1融合细胞中ERRFI1 mRNA的表达;同时接受ALK/ROS1抑制剂处理后,亦可以观察到MIG6蛋白下调。这一结果提示,ALK和ROS1基因融合通过MAPK通路介导MIG6转录。

MIG6通过EGFR-SHC1-MAPK通路调节原发肿瘤细胞对TKI药物的敏感性
为了验证MIG6如何影响肿瘤细胞对ALK/ROS1抑制剂的敏感性,研究通过shRNA敲除H3122和CUTO28细胞系中的MIG6,发现MIG6基因敲除后可以诱导肿瘤对多个ALK/ROS1抑制剂的耐药,但是加用EGFR-TKI阿法替尼后,可以在MIG6不表达的情况下,修复肿瘤细胞对ALK/ROS1抑制剂的敏感性。

MIG6下调与EGFR介导的ALK/ROS1抑制剂耐药相关
研究发现,在应用ALK/ROS1抑制剂后,MIG6下调会介导肿瘤的原发耐药,是否介导获得性耐药值得探索。研究构建了3个克唑替尼耐药的ALK融合细胞系(H3122-CR1, -2和-3)和一个患者肿瘤细胞起源的CD74-ROS1融合阳性,对恩曲替尼耐药的细胞系CUTO37。采用全外显子测序,未观察到H3122-CR和CUTO37-ER细胞系有ALK/ROS1激酶区的突变

与母系细胞对比,研究者发现3个H3122-CR细胞系均表现出MIG6蛋白显著下调以及EGFR蛋白表达的轻度增高。转录水平上,在克唑替尼耐药的细胞中,通过RNA测序发现MIG6 mRNA下调57%,而EGFR mRNA上调34%,没有观察到其他ERBB蛋白家族成员变化。在恩曲替尼耐药的CUTO37-ER细胞中,RNA测序显示MIG6 mRNA下调约89%,而EGFR mRNA 上调约265%,没有观察到其他ERBB蛋白家族成员变化。

MIG6表达和磷酸化对于EGFR介导的ALK/ROS1抑制剂获得性耐药非常重要

鉴于MIG6在介导ALK/ROS1 TKI耐药中发挥重要作用,研究同时检测了患者标本中MIG6相关的标志物,以预测患者对ALK/ROS1 TKI耐药的机制,同时指导后续的治疗。在11个ALK/ROS1融合阳性,但是未携带激酶区突变的细胞系中,利用RNA测序数据计算EGFR/MIG6表达比例并进行分析,结果显示EGFR/MIG6比例高与克唑替尼的耐药成正比。

肿瘤患者中出现MIG6损伤变异的临床病例
研究选择了AACR GENIE v13.0-公众队列中的样本,115014例患者有131996份肿瘤标本,在275例患者中检测到ERRFI1缺失或EBD截断突变,提示在泛肿瘤样本中,ERRFI1致命性变异的发生率为0.24%。在8例同时携带MIG6变异和KRAS突变的患者中,4例患者为KRAS G12C突变,目前已经获批相关的靶向药物。同时,研究者还检测了1例携带BRAF V600E突变的NSCLC患者,患者在接受了2年的达拉非尼和曲美替尼治疗后,耐药后的标本中检测到两个不同的ERRFI1移码突变。这些数据均提示,在泛肿瘤患者中,进行MIG6基因变异检测具有一定的临床意义。

总结

这项研究结果提示,可以考虑在ALK/ROS1融合患者中,一线采用ALK/ROS1 TKI联合EGFR抑制剂的模式,以进一步消除残留肿瘤疾病,提高患者的治疗疗效。这一研究同样提示,检测MIG6变异状态和/或EGFR/MIG6表达比例,可帮助临床筛选可能对ALK/ROS1 TKI单药治疗耐药的患者,但是这些患者可能对EGFR TKIs或抗EGFR抗体有效。研究提示,MIG6介导的耐药机制可以在泛肿瘤中进行广泛检测,在很多驱动基因变异肿瘤中,均观察到MAPK介导的调控和MIG6基因变异。

参考文献

MIG6 Mediates Adaptive and Acquired Resistance to ALK/ROS1 Fusion Kinase Inhibition through EGFR Bypass Signaling. Mol Cancer Ther 2023;XX:XX–XX, doi: 10.1158/1535-7163.MCT-23-0218


CN-126990
过期日:2024-3-20
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责任编辑:肿瘤资讯-Yuno
排版编辑:肿瘤资讯-邓文普
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评论
2023年12月29日
吴耀禄
延安大学附属医院 | 普通外科
MIG6下调与EGFR介导的ALK/ROS1抑制剂耐药相关