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李艳芳教授：分子检测助力精准治疗，共探PARPi在子宫内膜癌治疗中的应用

2023年12月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着精准医学的发展，分子检测为子宫内膜癌治疗带来新思路。研究者基于分子分型，针对子宫内膜癌开展了诸多探索性研究，包括PARP抑制剂单药治疗、免疫+靶向联合治疗等，取得了令人惊喜的结果，有望改变子宫内膜癌治疗格局。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心李艳芳教授畅谈子宫内膜癌诊疗现状、分子检测的临床价值与相关研究进展，共探子宫内膜癌PARP抑制剂治疗前景。

子宫内膜癌是我国常见妇科恶性肿瘤之一，发病率呈逐年上升状态。请您谈一下当前子宫内膜癌的诊疗现状和面临的挑战？

李艳芳教授：子宫内膜癌是常见的三大妇科恶性肿瘤之一，其发病率呈持续上升和年轻化趋势^[1]。目前子宫内膜癌的治疗是根据国际妇产科协会（FIGO）分期及WHO分子分型来制定，通常以手术治疗为主，术后辅助放疗、化疗等综合治疗^[2]。总体上FIGO Ⅰ期或Ⅱ期患者预后较好５年生存率可超90%；但晚期患者术后5年生存率较低，III期约80%左右，IV期20%~30%^[3]。针对转移性/复发性子宫内膜癌，一线辅助治疗主要是卡铂+紫杉醇方案，但客观缓解率（ORR）约40%~62%，总生存期（OS）约13~29个月。如何进一步提高晚期子宫内膜癌预后是临床关注的重点。

随着分子分型相关研究的不断进展，子宫内膜癌治疗逐渐步入分子层面的精准治疗时代，免疫治疗和靶向治疗取得多项进展，为复发或转移性子宫内膜癌患者带来希望。目前化疗联合免疫治疗已被美国NCCN指南列为转移/复发患者的首选药物治疗方案，但化疗联合免疫治疗仍不能满足所有患者的治疗需求。

近年来，高通量测序技术的发展加深了我们对子宫内膜癌发病机制和分子遗传特征的理解，基于分子遗传特征的个体化精准治疗，改变了子宫内膜癌的诊疗模式。请简单介绍分子检测在子宫内膜癌诊疗过程中的临床价值？

李艳芳教授：精准且全面的分子检测是精准个体化治疗的前提。自2013年以来，以癌症基因组图谱（TCGA）为基础的子宫内膜癌的分子分型，为判断子宫内膜癌患者术后预后及辅助治疗提供了重要参考价值，显示出良好的临床应用前景。

虽然常规组织病理学检查仍然是区分子宫内膜癌亚型及评估复发风险的重要工具，但不是很准确。分子检测可明确分子分型，有助于精准风险分层，提升早期子宫内膜癌复发风险评估准确性，并可以对高危患者复发风险的评估和辅助治疗的选择进行重要补充。

此外，3%-5%的子宫内膜癌与林奇综合征相关，普通人群患子宫内膜癌的终生发病风险为3.1%，而林奇综合征患者患子宫内膜癌的风险显著增高，达40%-60%。通过dMMR/MSI-H状态检测可对子宫内膜癌患者进行林奇综合征筛查，对确诊为林奇综合征的子宫内膜癌患者进行遗传咨询和遗传管理，同时推荐对其直系亲属进行相关基因的检测，可以帮助这些亲属尽早进行临床健康管理，降低发病风险^[4]。

目前子宫内膜癌的分子分型怎么指导患者治疗还没有很成熟的资料。一般来讲，对于POLE突变的I-II期患者，术后可以不进行辅助治疗；而POLE突变晚期患者目前还不清楚是否需要进行辅助治疗，辅助治疗能否提高预后仍然是未知数，但大多数医生还是对患者选择辅助放疗或化疗或联合放化疗；对于dMMR患者，可能要加强术后免疫治疗；对于NSMP患者，即没有分子特点这组人群，还是按常规进行术后治疗；对于P53突变患者，可能要加强术后化疗。目前关于分子分型和术后辅助治疗的研究正在进行，如Rainbo研究^[5]，针对不同的分子分型患者，进行不同的术后辅助治疗，研究结果可能会在2028年公布，我们拭目以待。

DUO-E研究证实了“免疫检查点抑制剂+PARP抑制剂”一线治疗晚期子宫内膜癌的疗效，如何看待该研究结果对临床实践的影响？

李艳芳教授：过去40年，晚期复发子宫内膜癌治疗进展缓慢，患者生存率一直未能得到显著提高。自2012年III期临床研究GOG209研究^[6]确立紫杉醇联合卡铂作为一线标准治疗方案，但自此之后原发性晚期复发子宫内膜癌的药物治疗始终未能有新的突破。DUO-E研究^[7]是一项国际多中心 III 期临床试验，首次证明了免疫疗法加 PARP抑制剂对晚期或复发性子宫内膜癌的临床获益，尤其是在pMMR患者中，度伐利尤单抗联合化疗和奥拉帕利三联的治疗，显示出了比度伐利尤单抗联合化疗更大的临床获益，疾病进展和死亡风险降低达到近50%。

该结果为新诊断的晚期或复发性子宫内膜癌的治疗提供了新的治疗策略，也为未来的研究提供了新的方向。如MSI-H/dMMR型在子宫内膜癌中占比较高，对免疫治疗单药的反应较好，因此临床中使用免疫单药即可，但在pMMR患者中依然存在着巨大的未被满足的临床需求，化疗+度伐利尤单抗+奥拉帕利联合方案凸显了统计学意义和临床意义的PFS改善；对于非MSI-H/dMMR的患者，在肿瘤分子分型指导下采用免疫联合治疗策略可进一步扩大免疫治疗和PARP抑制剂的获益人群。

除免疫联合靶向治疗外，II期GINECO-UTOLA研究也证实了奥拉帕利单药维持治疗在HRD阳性晚期/转移性子宫内膜癌患者中的PFS获益，对于该研究结果您有何看法和见解？

李艳芳教授：GINECO-UTOLA研究^[8]是一项双盲、随机对照、多中心IIb期试验，纳入147名既往接受过手术治疗、辅助化疗、放疗和激素治疗，且一线化疗后达到临床完全缓解的晚期/转移性子宫内膜癌患者。患者按2:1随机接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。结果显示，ITT人群中，奥拉帕利组和安慰剂组的中位PFS分别为5.6个月和4.0个月（HR:0.94，P=0.29），在同源重组修复缺陷（HRD）人群中，无论P53状态如何，奥拉帕利组的中位PFS均高于安慰剂组（5.4个月vs. 3.6个月，HR:0.59，P=0.02）。在化疗后完全缓解的46名患者中，两组的中位PFS分别达到了8.8个月和3.8个月，而所有亚组的OS均无差异。该研究显示安全性与其他癌症相似且毒副反应可控。

GINECO-UTOLA是首个评估奥拉帕利用于晚期/转移性子宫内膜癌维持治疗的研究，并结合患者的分子状态进行分层分析，该研究结果提示奥拉帕利维持治疗可延长HRD阳性晚期/转移性子宫内膜癌患者的PFS，也为未来在这一特定人群中进行更深入的PARP抑制剂研究提供了临床依据。

基于最新研究进展和您的临床经验，您认为未来子宫内膜癌的诊疗格局发展方向有哪些？

李艳芳教授：我国关于分子分型的检测和临床应用还处于起步阶段，随着特异性的靶向治疗药物越来越多，未来子宫内膜癌的分子检测应加大推广范围。

子宫内膜癌的治疗是生物标志物导向的治疗，对于靶向药物在子宫内膜癌治疗中的应用，首先临床应积极地使用这些新的药物，其次，应积极探索后线治疗药物能否进一步前移至一线使用。

目前免疫治疗对子宫内膜癌有一定的疗效，未来可探索更多免疫联合方案以提高疗效，推动免疫治疗从后线向前线推移。同时，高危人群的辅助治疗仍有巨大的未被满足的临床需求，免疫治疗用于新辅助、辅助阶段（NCT03694834 / NCT03932409）的研究也正在探索，未来值得期待。

专家简历

李艳芳

主任医师，主诊教授，妇科副主任，硕士生导师

中山大学肿瘤防治中心主诊教授

广东省女医师协会妇科专业委员会副主任委员
广州抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
中华医学会广东妇科肿瘤学组成员
广东省基层医药学会妇科肿瘤分会常委
广东省医院协会妇瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)妇科肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员
广东省广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员
广东省健康管理学会妇产科学专业委员会委员。
广东省医师协会妇产科医师分会妇产科专委会委员

参考文献

[1]   子宫内膜癌诊疗指南（2022年版）
[2]   子宫内膜癌免疫治疗的进展及现状.现代妇产科进展.2022;31(5):389-393.
[3]   Oaknin A, Bosse TJ,et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Jun 8:S0923-7534(22)01207-8.
[4]   子宫内膜癌分子检测中国专家共识（2021版）
[5]   RAINBO Research Consortium. Refining adjuvant treatment in endometrial cancer based on molecular features: the RAINBO clinical trial program. Int J Gynecol Cancer. 2022 Dec 20;33(1):109–17.
[6]   Miller DS, Filiaci VL, et al. Carboplatin and Paclitaxel for Advanced Endometrial Cancer: Final Overall Survival and Adverse Event Analysis of a Phase III Trial (NRG Oncology/GOG0209). J Clin Oncol. 2020 Nov 20;38(33):3841-3850.
[7]   S.N. Westin, K.N. Moore, H.S. Chon, et al. Durvalumab (durva) plus carboplatin/paclitaxel (CP) followed by maintenance (mtx) durva ± olaparib (ola) as a first-line (1L) treatment for newly diagnosed advanced or recurrent endometrial cancer (EC): Results from the phase ⅢDUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 trial. 2023 ESMO. Abstract LBA41.
[8]   F. Joly Lobbedez1, A. Leary2, I.L. Ray-Coquard, et al. Olaparib vs placebo as maintenance therapy after platinumbased chemotherapy in advanced/metastatic endometrial cancer patients: The GINECO randomized phase IIb UTOLA trial. 2023 ESMO. Abstract LBA 42.

责任编辑：Hedy
排版编辑：Riddy