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单建贞教授：ASTRUM-004研究引领晚期肺鳞癌一线治疗，肺癌领域迎来创新方案与综合疗法的新纪元

2023年12月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年12月1~3日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）在新加坡举办，国内外顶尖专家学者云集，分享和讨论肿瘤治疗的最新学术成果。会上，ASTRUM-004^[1]研究公布了中国人群结果，为我国肺鳞癌患者带来免疫治疗新选择，「肿瘤资讯」特邀浙江大学医学院附属第一医院单建贞教授回溯、解读近期研究进展，解析肺癌治疗的未来方向。

单建贞

医学博士，主任医师

浙大一院肿瘤内科（四）主任, 肿瘤学教研室副主任
CSCO非小细胞肺癌专委会委员
CSCO 免疫治疗专委会委员
CSCO 患者教育专委会委员
中国医促会胸部肿瘤专委会委员
中华中医药学会精准医学分会委员
浙江省中医药协会精准医学分会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤靶向专委会常委
浙江省中西医结合肿瘤专委会常委
浙江省医学分肿瘤学专委会委员
浙江省医师协会肿瘤医师分会常委

肺癌局部晚期研究进展不断，晚期鳞癌治疗困境亟待解决

单建贞教授：疫情期间患者有比平常更多的机会接受CT检查，使得肺癌早期发现的概率增加，对提高生存率至关重要的“早诊早治”在更多人群中实现了。肺癌的精准治疗贯彻全程，临床实践中，在治疗前，我们会根据相关指南为患者进行基因检测和PD-L1表达检测，以确定最适合患者的治疗方案。特别是近几年，肺癌的围术期治疗发展迅速，尤其是在III期非小细胞肺癌治疗中取得了突破进展。过去，这类患者可能仅接受同步放化疗，或被认为不适合手术。而现在通过化疗联合免疫治疗或新辅助靶向治疗，有可能将患者的疾病状态从不可手术或潜在可手术，转变为可手术，术后再根据精准治疗理念，根据疾病分期等情况决定是否术后辅助免疫或辅助靶向治疗，让II-III期肺癌的患者也获得长期生存甚至治愈的机会，这在肺癌内科治疗领域可谓是一大飞跃。

以ADAURA和ALINA研究为代表的围术期靶向治疗也给了我们带来了更多的思路，这些高效低毒的靶向药物在术后辅助治疗中展现出强大潜力。因此，针对肺癌患者的治疗策略需更区分不同患者群体，同时需要肿瘤内科医生与外科、放疗科、病理科及分子生物学专家之间进行深入的沟通与协作，以确保为患者提供更精准有效的治疗选项，进而延长生存或治愈可能。至于晚期肺鳞癌，患者的靶向治疗机会比较有限，但对于不吸烟鳞癌，腺癌鳞癌混合的类型，或愿意做基因检测的患者，也有可能有意想不到的惊喜，但对大多数晚期肺鳞癌患者，目前免疫联合化疗或单用免疫为晚期肺鳞癌的标准治疗模式。

ASTRUM-004研究中国人群取得更优OS，为中国患者带来福音

单建贞教授：国产PD-1抑制剂斯鲁利单抗的III期研究ASTRUM-004探索了斯鲁利单抗联合化疗在局部晚期、转移性肺鳞癌患者中的疗效。今年WCLC大会口头报告专场上重磅公布了ASTRUM-004研究的OS最终分析结果^[2]。截至2023年1月31日，中位随访时间31.1个月时，斯鲁利单抗联合化疗获得了显著无进展生存期（PFS）获益（8.3个月vs 5.7个月，HR=0.55，P＜0.001），降低45%疾病进展或死亡风险。

ASTRUM-004研究中，PFS显著获益成功转化为最终总生存期（OS）获益。斯鲁利单抗联合化疗组中位OS达到了22.7个月，对照组为18.2个月（HR=0.73，P=0.010）。基于这一令人惊艳的研究结果，NMPA于2022年10月批准该方案用于局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗。《2023 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌指南》亦将ASTRUM-004研究方案推荐为晚期无驱动基因鳞癌一线治疗的I级推荐。

在最近的ESMO Asia会议上，ASTRUM-004研究公布了亚裔人群（100%中国人群）最终结果，结果显示ASTRUM-004研究在同类晚期一线肺鳞癌治疗中创造了最长PFS纪录（非头对头比较）。研究共纳入359例中国患者，斯鲁利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别有240例和119例。中位随访32.9个月，两组基线特征平衡。

表1 患者基线特征

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研究结果显示，斯鲁利单抗联合化疗组患者达到了目前晚期鳞癌研究中数值最高的中位PFS——9.9个月，而化疗组中位PFS仅为5.8个月，斯鲁利单抗联合化疗显著降低疾病进展或死亡风险达57%（HR=0.43，95% CI：0.32~0.58，P＜0.001）。

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图1 亚裔人群中位PFS结果

而在OS方面，斯鲁利单抗联合化疗也展示出了优于全人群的显著改善。与单纯化疗相比，为中国患者带来了更卓越的生存获益优势，（27.4个月vs 18.4个月，HR 0.62，P＜0.001）。在经模型校正排除交叉治疗的影响后，两组OS获益差异更为明显（27.4个月 vs 10.7个月，HR 0.37），斯鲁利单抗联合化疗对比单纯化疗降低了63%的死亡风险。这些研究结果将为斯鲁利单抗联合化疗一线治疗中国肺鳞癌人群提供更多证据和临床指导，也为世界肺鳞癌治疗带来了新的突破和希望。

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图2 亚裔人群中位OS结果

肺癌治疗的多学科合作与治疗策略选择

单建贞教授：肺癌治疗方法的多样性和复杂性，需要多学科团队（MDT）的共同参与，至少包括胸外科，肿瘤内科、放疗科、影像诊断科、病理科，及分子医学科等。特别是对于III期肺癌或其他复杂病例，多学科讨论至关重要，以确定患者是否适合手术，是否需要新辅助治疗，以及新辅助治疗后评估手术的时机，或是直接进入晚期一线或二线治疗。在靶向治疗和免疫治疗的选择上，治疗的顺序尤为关键。例如，EGFR、ALK、KRAS G12C与PD-1/PD-L1治疗顺序之间可能对药物不良反应有一定的影响。此外，在免疫治疗过程中，除了需关注疾病超进展和不良反应外，有时肿瘤的“延迟响应”现象也不容忽视。一些患者在初期治疗阶段虽然肿瘤体积增大，但疼痛、体重下降和咳嗽等症状会有所改善，因此在某些情况下，在和患者充分沟通的情况下可继续原方案再治疗1-2周期观察。

探索肺癌免疫、靶向治疗的新方向与策略

单建贞教授：在肺癌治疗领域，很多研究正在积极探索在目前影像学评估标准以外的补充手段，如最小残余疾病（MRD）的概念。如吴一龙教授等探索是否可以在循环肿瘤DNA（ctDNA）呈阴性时停用药物的可能来指导治疗，虽然这种策略目前尚未普及，但为临床肺癌治疗带来了新思考。此外，2023年中国学者在《新英格兰医学杂志》发表的罕见靶点研究也引起了广泛关注。除了EGFR、ALK、ROS1等常见靶点外，周彩存教授等专家的研究表明，罕见靶点在治疗上可能带来巨大惊喜。一旦检出罕见靶点，就可能为患者带来长期的治疗获益，这对肺癌治疗领域来说是一个重要的进步。

针对耐药性，临床正在探索新的治疗方案。对于三期肺癌患者，通过新辅助或术后辅助治疗减少复发概率，为患者增加治愈的可能性。对于缓慢进展的EGFR/ALK阳性患者，除继续原方案治疗外，可结合放疗、射频消融，或手术等局部治疗方法，此外，免疫联合化疗也为许多患者带来了更深入的肿瘤缓解。

在靶向治疗和免疫治疗的领域中，精准生物标志物的探索日益受到重视。在靶向治疗方面，我们已经积累了丰富的经验，并且在处理治疗耐药问题时，我们趋向于使用动态液体活检或必要时进行组织活检。而在免疫治疗方面，尽管MSI-H和dMMR在肺癌治疗中的发生率较低，我们目前使用PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）作为预测因子，但这些标志物还比较有限，另外达不到靶向治疗驱动基因给我们的临床实践的指导作用那么多，此外，对于免疫治疗的逆向预测因子，如STK11、KEAP1、MDM2等的研究也在增多。我们在研究者发起的肺癌围手术期治疗中也发现了一些有前景的分子标志物。期待未来我们需要在免疫治疗中继续探索更精准的生物标志物，以提高疗效和精确性。

最近，新型药物组合治疗如抗体偶联药物（ADC）联合PD-1/L1抑制剂，以及LAG-3和PD-1抑制剂，溶瘤病毒等联合方案正在肺癌治疗领域引起关注。这些新型方案的研究不仅丰富了临床治疗手段，也为肺癌患者提供了更多治疗选择，有望在未来改善肺癌患者的总体生存率和生活质量。

参考文献

[1] Caicun Zhou, et al. Phase III study of serplulimab plus chemotherapy as first-line therapy for advanced squamous non-small cell lung cancer: ASTRUM-004 Asian subgroup. ESMO Asia 2023; Poster 540P.
[2] Caicun Zhou, et al. Phase 3 Study of Serplulimab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment for Squamous Non-small-Cell Lung Cancer (ASTRUM-004). WCLC 2023; Abstract OA09.05.

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