专家介绍
主任医师、三级教授、博士生导师
肿瘤中心肉瘤与黑色素瘤科主任
第五届“人民名医·优秀风范”
中国临床肿瘤学会（CSCO)理事
CSCO肉瘤专家委员会主任委员
CSCO中西医结合专家委员会常委
CSCO黑色素瘤专家委员会委员
CSCO临床研究专家委员会委员
中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专委会常委
中国抗癌协会肉瘤专委会常委及多学科诊疗学组组长
主持科技部、国家自然科学基金及省部级课题10余项，承担国内外肉瘤和黑色素瘤临床研究近百项，发表学术论文60余篇，担任CSCO《骨与软组织肉瘤诊疗指南》编写组组长、《骨与软组织肉瘤化疗方案手册》副主编、《软组织肉瘤科普指导手册》编委，临床上擅长骨肿瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤和皮肤肿瘤疑难病例的诊治
肉瘤是一组来源于间叶组织的恶性肿瘤，相比肺癌、肝癌、乳腺癌等上皮来源的常见肿瘤，发病率较低，仅占所有成人恶性肿瘤的1%；但其分类复杂，生物学行为迥异，相关基础和临床研究较少，治疗难度大。近年来随着科学家及医务工作者对该瘤种的关注度日益提高，药物研发的不断深入，系统治疗尤其是精准靶向治疗和免疫治疗取得较大进展。为满足广大医生及患者了解肉瘤诊治进展的需求，促进肉瘤领域的学术交流，我们拟在“肿瘤资讯”开设《Sarcoma Talk-肉瘤之声季度掠影》专栏，邀请肉瘤领域专家成立文献评述小组，每个季度由不同的小组成员梳理及解读前沿进展文献和国内外会议最新成果，传递肉瘤研究的最新声音。值此岁末之际，由我带领第一期文献评述小组成员抛砖引玉，对2023年肉瘤研究的部分重要文献进行盘点，期待这些研究为临床实践和未来的药物开发提供重要指引，也预祝“Sarcoma Talk”在我们所有文献评述小组成员的努力下越办越好！
本期肉瘤评述检索了2023年1月1日至2023年11月30日发表的最新文献及相关指南，现精选出10篇高影响因子（IF＞10）文章进行泛读。本期文献检索和内容编辑得到了勃林格殷格翰医学团队的支持。
点评文献
专家介绍
主治医师
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会恶性黑色素瘤专家委员会委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会肿瘤多学科诊疗学组委员兼秘书
中国抗癌协会肉瘤专业委员会放化疗学组委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会基础研究与转化学组委员
中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会药物与精准治疗学组委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专家委员会委员兼秘书
中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG）放射免疫青委会委员
湖北省医学生物免疫学会转化医学专委会委员
Phase II Study of Olaparib and Temozolomide for Advanced Uterine Leiomyosarcoma (NCI Protocol 10250)
Olaparib联合替莫唑胺治疗晚期子宫平滑肌肉瘤的II期研究（NCI Protocol 10250）
链接：https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.23.00402
文献引用：Ingham M, et al. J Clin Oncol. 2023 Sep 1;41(25):4154-4163.
期刊：J Clin Oncol（IF: 45.3）
文献类型：靶向治疗；PARP抑制剂
NCI Protocol 10250是一项单臂、开放标签、多中心、II期研究。研究纳入22例可评估的，至少接受过1线治疗后进展的子宫平滑肌肉瘤（uLMS）患者。主要终点6个月内的最佳客观缓解率（ORR）为23%（5/22），总体ORR为27%（6/22）。中位无进展生存期(mPFS)为6.9个月。安全性方面，血液学毒性比较常见，3/4级中性粒细胞减少症发生率为75%；3/4级血小板减少症发生率为32%，但可通过剂量调整来控制。通过全外显子测序发现31%（5/16）的肿瘤存在同源重组基因缺陷，利用RAD51 foci分析发现50%（9/18）存在同源重组缺陷（HRD）。同源重组缺陷型肿瘤患者较同源重组正常型肿瘤患者的mPFS延长（11.2个月 vs 5.4个月，P=0.05）。研究表明Olaparib联合替莫唑胺可为晚期经治子宫平滑肌肉瘤（uLMS）患者提供临床获益。
对于晚期uLMS患者，化疗带来的益处有限，而且会产生严重的不良反应。目前已发现uLMS中存在同源重组缺陷（HRD），因此PARP抑制剂是一种新的治疗选择。新型PARP抑制剂具有较强的PARP-1酶“捕获”能力，通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，可增强放疗、烷化剂和铂类药物化疗的疗效。该项II期临床试验的结果表明，Olaparib联合替莫唑胺在uLMS中表现出良好的抗肿瘤活性；Olaparib联合替莫唑胺比单药治疗出现的血液学不良事件（AE）较常见，但通过调整药物剂量可以减轻。这些数据为联合疗法的应用提供了临床研究证据。
Phase II trial of CDK4/6 inhibitor palbociclib in advanced sarcoma based on mRNA expression of CDK4/ CDKN2A（IF：39.3）
CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗基于CDK4/CDKN2A mRNA表达的晚期肉瘤的II期研究
链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01661-8
文献引用：Martin-Broto J, et al. Signal Transduct Target Ther. 2023 Oct 25;8(1):405.
期刊：Signal Transduct Target Ther（IF: 39.3）
文献类型：靶向治疗；CDK4/6抑制剂
在临床前研究已发现哌柏西利治疗去分化脂肪肉瘤（DDLPS）疗效的最佳预测生物标志物是细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）mRNA过表达而CDKN2A低表达。本研究将进一步探索哌柏西利在除DDLPS、尤文肉瘤和横纹肌肉瘤之外的多种肉瘤亚型中的疗效。研究纳入21例CDK4过度表达而CDKN2A无过度表达的可评估患者，主要终点6个月PFS率为29%（95%CI 9%-48%）；次要终点mPFS为4.2个月（95%CI 3.6-4.8个月），其中6例患者的PFS超过6个月。中位总生存期（mOS）为12个月（95%CI 8.7-15.4个月）。对比CDK4低表达患者，CDK4高表达患者的mOS更长：7.23个月 vs 13.27个月（P=0.034）。该研究表明哌柏西利在CDK4高表达的多种肉瘤亚型中均具有活性。
Cyclin D1与CDK4结合发挥其激酶活性，而CDKN2A基因的产物P16蛋白可抑制与CDK4结合抑制该复合物的活性。CDK4激酶表达上调与肿瘤发生密切相关，可以抑制肿瘤细胞的衰老和凋亡。目前已发现86%的DDLPS出现CDK4扩增；2%CDKN2A深度缺失1。而8%的LMS、20%的未分化多形性肉瘤（UPS）和18%的黏液纤维肉瘤中均存在CDKN2A深度缺失1。
哌柏西利靶向CDK4的ATP结合位点，是首个临床批准的抗肿瘤CDK4抑制剂。已有研究表明CDK4/6抑制剂可提高DDLPS的PFS，哌柏西利和阿贝西利治疗DDLPS的mPFS分别为17.9周2和30.4周3，但对其他类型肉瘤的效果仍未明确。本研究表明哌柏西利对除DDLPS等之外的晚期肉瘤具有活性，这些肉瘤通过CDK4和CDKN2A的RNA表达进行选择。本研究中哌柏西利在经治多种肉瘤亚型的患者中表现出抗肿瘤活性：6个月PFS率为29%；mPFS为4.2个月；mOS为12个月；并且CDK4高表达患者的OS高于CDK4低表达患者，表明CDK4/6抑制剂在CDK4高表达或CDKN2A低表达的多种亚型的肉瘤治疗中发挥作用。接下来可以考虑CDK4/6抑制剂联合其他治疗方案，如CDK4/6抑制剂联合mTOR抑制剂的组合治疗DDLPS和LMS已获得临床前研究的支持4，目前II期试验正在进行，我们期待进一步的研究结果公布。
1. The Cancer Genome Atlas Research Network. Cell. 2017; 171: 950–965. e928.
2. Dickson MA, et al. JAMA Oncol. 2016 Jul 1;2(7):937-40.
3. Dickson M A, et al. JAMA Oncol. (2019): 11004-11004.
4. Oshiro H, et al. Anticancer Res. 2021 Jul;41(7):3287-3292.
The MDM2-p53 Antagonist Brigimadlin (BI 907828) in Patients with Advanced or Metastatic Solid Tumors: Results of a Phase Ia, First-in-Human, Dose-Escalation Study（IF：28.2）
MDM2-p53拮抗剂Brigimadlin（BI 907828）用于治疗晚期或转移性实体瘤患者：Ia期首次人体剂量递增研究
链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10401071/
文献引用：LoRusso P, et al. Cancer Discov. 2023 Aug 4;13(8):1802-1813.
期刊：Cancer Discov（IF: 28.2）
文献类型：靶向治疗；MDM2-p53拮抗剂
Brigimadlin（BI 907828）是一种口服MDM2-p53拮抗剂，本研究是一项开放标签、首次人体的Ia/Ib期研究，本文公布Ia期研究结果，旨在评估Brigimadlin治疗晚期/转移性实体瘤患者的疗效和安全性。研究纳入54例患者接受递增剂量的Brigimadlin，不同给药方式下的最大耐受剂量分别为60mg D1 q3w和45mg D1 D8 q4w。总体缓解率（ORR）为11.1%（6/54），疾病控制率（DCR）为74.1%（40/51），mPFS为8.1个月（95%CI 3.8-13.5个月）。7例高分化脂肪肉瘤（WDLPS）患者的PFS均>7.5个月；其中5例患者的PFS≥14个月。41.6%（5/12）的DDLPS患者PFS>10.5个月。46.3%（25/54）患者出现≥3级治疗相关不良反应（TRAE），最常见的为血小板减少症（25.9%）和中性粒细胞减少症（24.1%）。研究结果表明Brigimadlin具有可控的安全性，并且在晚期/转移性实体瘤患者中显示出有潜力的抗肿瘤活性。
DDLPS是脂肪肉瘤中最具侵袭性的组织学亚型，临床结局差1。对于不可切除、晚期或转移性DDLPS患者，一线化疗以蒽环类为主，通常为多柔比星联合异环磷酰胺，但相对耐药2-3。几乎所有DDLPS患者都伴有TP53野生型和MDM2基因扩增，利用小分子抑制剂阻断MDM2-p53通路间的蛋白－蛋白相互作用，是目前一种极具前景的癌症治疗策略。Brigimadlin是一种新型小分子MDM2-p53拮抗剂，可以阻断p53蛋白与MDM2之间的相互作用，从而恢复p53的活性，导致肿瘤细胞周期停滞和凋亡。
本研究中Brigimadlin在晚期/转移性MDM2扩增实体瘤患者，特别是DDLPS和WDLPS患者中显示出值得期待的疗效。2023年11月于CTOS发表更新后的数据——Ib期（剂量扩展）研究结果，可评估DDLPS患者例数增加（76例），初步mPFS为8.1个月（95%CI 5.7-13.6个月），ORR为19%，DCR为85%；5例可评估WDLPS患者DCR为100%4。
目前，多个MDM2-p53抑制剂已进入临床研究阶段，其中Brigimadlin在临床I期研究中表现显著的疗效，同时II/III期Brightline-1全球多中心研究（NCT05218499）也在进行中，主要目的是评估Brigimadlin对比阿霉素作为晚期DDLPS患者的一线治疗。期待接下来的研究结果，助力MDM2-p53抑制剂早日推动DDLPS的治疗进展。
1. Nishio J, et al. J Clin Med. 2021 Jul 22;10（15）:3230.
2. Schöffski P, et al. Future Oncol. 2023 Mar 29.
3. Traweek RS, et al. Front Oncol . 2022 Nov 10;12:1006959.
4. Patrick S. et al. 2023 CTOS p23 oral presentation.
Clinical Activity and Exploratory Resistance Mechanism of Milademetan, an MDM2 Inhibitor, in Intimal Sarcoma with MDM2 Amplification: An Open-Label Phase Ib/II Study. （IF：28.2）
MDM2 抑制剂Milademetan在MDM2扩增内膜肉瘤中的临床活性和耐药机制：一项开放标签Ib/II期研究
链接：https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-abstract/13/8/1814/728137/Clinical-Activity-and-Exploratory-Resistance?redirectedFrom=fulltext
文献引用：Koyama T, et al. Cancer Discov. 2023 Aug 4;13(8):1814-1825.
期刊：Cancer Discov（IF:28.2）
文献类型：靶向治疗；MDM2 抑制剂
该研究为针对MDM2扩增的野生型TP53内膜肉瘤患者进行的一项Ib/II期研究，是日本大型全国性罕见癌症登记的子研究。研究结果显示在11例入组患者中，有10例被纳入疗效分析。ORR为20.0%（95%CI 2.5%-55.6%）；2例患者（20%）的患者获得了部分缓解（PR）；DCR为60.0%（95%CI 26.2%-87.6%）；mPFS为4.7个月（95%CI 1.3-8.3个月）；mOS为12.2个月（95%CI 1.9-NR）。抗肿瘤活性与TWIST1扩增相关（P=0.028），与CDKN2A缺失呈负相关（P=0.071）。研究结果展示了Milademetan对于内膜肉瘤的潜在抗肿瘤活性。
内膜肉瘤（Intimal sarcoma）是一种罕见的危及生命的恶性肿瘤。在>70%的内膜肉瘤中观察到小鼠MDM2扩增1。因此，MDM2抑制可能是内膜肉瘤的潜在治疗策略。本研究中观察到Milademetan对于治疗内膜肉瘤有希望的抗肿瘤活性，并且在连续液体活检中检测到获得性TP53突变，可以作为Milademetan的一种新的探索性耐药机制。但本研究也存在一定的局限性，研究只评估了10例患者，样本量过小。这些因素都可能影响了研究中抗肿瘤活性的评价。
尽管本研究中Milademetan对于内膜肉瘤表现出了抗肿瘤活性，但Milademetan对于其他类型肉瘤的疗效还不明确。2023年ESMO会议上公布的III期MANTRA研究中，MDM2抑制剂milademetan对比曲贝替定，mPFS无显著差异（3.6个月 vs 2.2个月，HR 0.89，P=0.53），未达到较标准治疗组显著改善PFS的主要终点，并且两组的mOS、ORR和DCR相当2。尽管Milademetan单药治疗在DDLPS患者群体中没有提供临床益处，但通过抑制MDM2恢复或稳定p53介导的肿瘤凋亡功能的策略仍显示开发价值，需进一步的研究验证。
1. Bode-Lesniewska B, et al. Virchows Arch 2001;438(1):57-65.
2. Robin L. Jones, et al. 2023 ESMO, abstract LBA89.
Anlotinib as a maintenance treatment for advanced soft tissue sarcoma after first-line chemotherapy (ALTER-S006): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial（IF：15.1）
安罗替尼作为一线化疗后晚期软组织肉瘤的维持治疗(ALTER-S006)：一项多中心、开放标签、单臂2期试验
链接：https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(23)00417-0/fulltext
文献引用：Xu B, et al. EClinicalMedicine. 2023 Sep 21;64:102240.
期刊：EClinicalMedicine（IF: 15.1）
文献类型：靶向治疗；TKI
目前对于一线化疗后软组织肉瘤（STS）还没有标准的维持治疗方案。本研究旨在评估安罗替尼作为STS化疗后维持治疗的有效性和安全性。研究共有49例接受一线蒽环类药物的化疗后部分缓解或病情稳定的患者入组，均接受安罗替尼维持治疗，中位随访时间17.1个月（IQR 9.0-27.2个月）。主要终点是安罗替尼维持治疗的PFS，次要终点包括OS、ORR、DCR和安全性。研究结果显示维持治疗开始后的mPFS为9.1个月（95% CI 5.7-12.5个月）；mOS未达到，安罗替尼维持治疗的1年OS率为98.0%。最佳ORR和DCR分别为16% (8/49,95%CI 7%-30%)和94% (46/49,95%CI 83%-99%)。大多数与治疗相关的不良事件为1-2级。在3-4级不良事件中，最常见的是高血压（10%）和手足综合征（6%）。研究结果表明，安罗替尼化疗后维持治疗对晚期STS患者显示出良好的疗效和可耐受的毒性。
目前推荐以蒽环类药物为基础的化疗作为晚期STS的标准一线治疗，mPFS约为6个月2，远远不能满足临床需求。因此有必要探索化疗后维持治疗策略，以延长晚期STS化疗后部分缓解或疾病稳定患者的缓解持续时间。
安罗替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），此前II期研究的结果3和IIb期研究（ALTER-0203）4已证明了安罗替尼在以蒽环类化疗失败后的晚期STS中的显著疗效和可耐受的安全性。但支持安罗替尼作为已通过一线化疗实现疾病控制的晚期STS患者的维持治疗的证据尚不充分。只有一项单中心、回顾性、小样本（n=21）研究报告了安罗替尼维持治疗对从化疗中受益的不可切除或转移性STS患者的疗效5。
本研究中的49例患者在经过6个周期的蒽环类化疗后仍保持PR或SD，或无法耐受4个周期以上的化疗。研究主要终点mPFS为9.1个月；次要终点mOS未达到，最佳ORR为16%，DCR为94%。研究结果展示了安罗替尼在化疗有效的进展期STS患者中维持治疗的疗效，但并不能反映化疗序贯靶向治疗的整体PFS。
1. Gamboa A.C, et al. CA Cancer J Clin. 2020;70:200–229.
2. Judson I, et al. Lancet Oncol. 2014;15:415–423.
3. Chi Y, et al. Clin Cancer Res. 2018;24:5233–5238.
4. Chi Y. et al. J Clin Oncol. 2018;36
5. Liu J, et al. Invest New Drugs. 2021;39:330–336.
专家介绍
主任医师、博士研究生导师
肿瘤中心副主任
美国MD Anderson肿瘤中心访问学者
江苏省“333”工程第二层次人才
江苏省“六大人才高峰”医药类人才
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会肿瘤生物标志物专家委员会常务委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会基础研究与转化学组委员
中国抗癌协会骨肿瘤与骨转移瘤专业委员会药物及精准治疗学组委员
中国抗癌协会智能骨科与精准诊疗学组委员
主持五项国家自然科学基金项目，发表学术论文H因子29，作为主要参与人获得中华医学科技奖、高等教育优秀成果奖、江苏省科学技术奖、江苏省医学科技奖等
阿替利珠单抗治疗晚期腺泡状软组织肉瘤
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37672694/
文献引用：Chen AP, et al. N Engl J Med. 2023 Sep 7;389(10):911-921.
期刊：N Engl J Med（IF: 158.5）
文献类型：免疫治疗；PD-L1抗体药物
本研究为一项II期、多中心、单臂临床试验。研究入组52例腺泡状软组织肉瘤（ASPS）患者进行评估。共19例患者获得疾病缓解，包括1例CR、18例PR，ORR为37%（95%CI 24%-51%）。中位起效时间（TTR）为3.6个月（95%CI 2.1-19.1个月），mDOR为24.7个月（95%CI 4.1-55.8个月），mPFS为20.8个月。未发现与治疗相关的4级或5级不良事件。研究结果表明阿替利珠单抗可有效诱导大约三分之一的晚期ASPS患者持续缓解。
腺泡状软组织肉瘤（ASPS）是一种极为罕见的软组织肉瘤，全球发病率低于1/1000000，患者主要是青少年或年轻成人1。ASPS一般来说生长缓慢，但预后不佳，且有较高的早期转移倾向。根据相关研究，患者的5年总体生存率在20%~46%之间2。ASPS属于化疗不敏感的类型，既往一直缺乏有效的治疗方法。随着软组织肉瘤靶向治疗及免疫治疗技术的发展，新型抗血管生成靶向药物及免疫检查点抑制剂被证明在ASPS的治疗中，均发挥了显著疗效。目前，CSCO指南中，抗血管生成药物安罗替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼均成为ASPS的一线推荐药物。免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（联合或者不联合阿昔替尼）、阿替利珠单抗也成为指南推荐的针对ASPS的用药。
由于ASPS发病率低，既往针对ASPS的免疫治疗的研究，主要存在的问题是样本量偏小，以及有些试验涉及联合治疗，反应的分子机制并不清楚等。本研究主要观察阿替利珠单抗单药的疗效，尽管只是一项小样本的单臂试验，但由于ASPS发病率低，入组50例以上患者已是类似研究中样本量最大的一项。研究取得了很好的结果，并于2021年ASCO年会上公布了初步的结果，当时入组了46例患者，其中43例患者疗效可评估，共16例患者获得疾病缓解，ORR为37.2%3。2023年9月于NEJM上发表了更新后的数据：ORR为37%，mDOR为24.7个月，mPFS为20.8个月。在安全性方面，共有15%的患者发生了3级上的不良反应，4-5级治疗相关不良反应发生率为0，且没有患者因为不良反应而中断治疗。研究结果显示阿替利珠单抗在ASPS患者中具有持久的抗肿瘤效果和良好的安全性，基于该研究，阿替利珠单抗获得了FDA的ASPS适应证批准。
1. Stacchiotti S, et al. Cancer 2021;127:2934-42.
2. O’Sullivan Coyne G, et al. Curr Probl Cancer 2021;45:100775.
3. Abdul Rafeh Naqash, et al. Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 11519-11519.
Toll-Like Receptor 4 Agonist Injection With Concurrent Radiotherapy in Patients With Metastatic Soft Tissue Sarcoma: A Phase 1 Nonrandomized Controlled Trial（IF：28.4）
瘤内注射TLR4激动剂同步放疗治疗转移性软组织肉瘤患者
链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10570919/文献引用：Seo YD, et al. JAMA Oncol. 2023 Oct 12:e234015.
期刊：JAMA Oncol（IF: 28.4）
文献类型：免疫治疗；TLR4激动剂
该研究为一项I期、非随机、对照试验，旨在评估瘤内(IT)注射Toll样受体-4（Toll-like receptor-4，TLR4）激动剂——吡喃葡萄糖基脂质A的稳定乳剂(GLA-SE)联合同步放疗治疗（≥50Gy）对转移性STS患者的疗效和安全性。主要终点是安全性和耐受性；次要终点为局部缓解率。研究纳入12例患者，分为两个剂量组，只有1例患者（8%）的患者出现2级不良事件。所有患者在局部放疗联合8次瘤内给药后均实现了注射病变的局部控制（疗效SD或者更好），其中1例患者肿瘤完全消退。在具有持久局部反应患者的肿瘤组织中，可检测到肿瘤浸润淋巴细胞增加。研究结果表明瘤内注射GLA-SE联合同步放疗具有良好的耐受性，并且比单独放疗提供更持久的局部控制。
目前转移性软组织肉瘤的全身治疗选择有限，使用免疫疗法进展甚微。免疫检查点抑制剂对于多数软组织肉瘤的疗效欠佳。放射治疗是治疗STS的有效方法，并且还可以进一步参与诱导抗肿瘤免疫应答的引发和效应阶段，进而诱发局部和全身免疫反应，增强各种免疫治疗的活性，包括树突状细胞疫苗接种、细胞因子、共刺激抗体和检查点阻滞等。而GLA-SE是一种安全、强效的免疫佐剂，GLA-SE中的吡喃葡萄糖基脂质A是一种TLR4激动剂，是树突状细胞的有效激活剂，与其他TLR激动剂相比，可诱导更强的TH1 CD4+细胞反应，并促进高水平的Th1免疫反应。因此，将放射治疗方案与免疫疗法结合治疗的新策略可能是一种更有效的治疗策略。在本研究中，所有患者的肿瘤都得到了局部控制，其中1例患者的肿瘤完全消退。说明瘤内注射GLA-SE联合放疗可能比单纯放疗产生更持久的反应。具有持久局部反应的患者表现出T细胞克隆扩增增强，这些克隆型在循环中的扩增也相应增强。
需要注意的是，本研究是I期剂量递增试验，因此该结果仍需进一步探索来验证。但本研究提示免疫治疗联合放疗治疗转移性软组织肉瘤应当是一条有潜力的方向，期待后续更多研究来评估免疫治疗联合放疗对转移性软组织肉瘤的协同作用。
Results of an Open-label, Phase Ia/b Study of Pembrolizumab plus Olaratumab in Patients with Unresectable, Locally Advanced, or Metastatic Soft-Tissue Sarcoma（IF：11.5）
帕博利珠单抗（Pembrolizumab, Pembro）联合奥拉单抗（Olaratumab，Ola）治疗不可切除、局部晚期或转移性软组织肉瘤患者的开放标签Ia/b期研究结果
链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10472093/
文献引用：Schöffski P, et al. Clin Cancer Res. 2023 Sep 1;29(17):3320-3328.
期刊：Clin Cancer Res（IF: 11.5）
文献类型：免疫治疗；抗PDGFRα单抗
本研究为开放标签、多中心、非随机、Ia/Ib期剂量递增研究，分为两个阶段，包括3个队列：Ia期剂量递增（队列1：Ola 15 mg/kg;Pembro 200 mg和队列2：Ola 20 mg/kg;Pembro 200 mg）和Ib期（剂量扩展队列：Ola 20 mg/kg ;Pembro 200 mg）。主要终点是安全性和耐受性。入组41例患者，研究结果显示在队列1或队列2中，没有患者达到CR或PR；在剂量扩展队列中，21.4%（6/28）的患者达到PR。Ia期DCR分别为14.3%（1/7，队列1）和66.7%（4/6，队列2）。Ib期DCR为53.6%（15/28）。奥拉单抗治疗的中位疗效持续时间为6.0周（95%CI 3.0-11.9周；队列1）、14.4周（95%CI 12.4-20.9周；队列2）和14.0周（95%CI 6.0-21.8周），期间无剂量限制性毒性，且很少发生≥3级治疗相关不良事件（Treatment related adverse events,TRAEs），21例患者报告了轻度（≤2级）TRAEs。本研究在剂量扩展队列的一些患者中观察到联合用药的抗肿瘤活性；研究结果显示帕博利珠单抗联合奥拉单抗耐受性良好，安全性可控。
奥拉单抗是一种全人源抗PDGFRα单抗，能够以高亲和力特异性地结合人PDGFR-a，阻止其与配体PDGF的结合，从而阻止受体及下游的信号通路的过度激活，发挥抗肿瘤活性，但2020年奥拉单抗联合阿霉素对比阿霉素单药用于治疗进展期软组织肉瘤的III期临床研究为阴性结果。另一方面，PD-1单抗单药对于大多数亚型软组织肉瘤的疗效也并不令人满意。有研究认为奥拉单抗可能改变肿瘤微环境的基质成分，从而使PD-1的作用增强2,3。在阿霉素联合奥拉单抗的II期研究中，研究者也观察到，奥拉单抗联合阿霉素对比单纯阿霉素治疗，OS获益比PFS获益更显著，提示奥拉单抗抑制PDGFRα后可能引起某种免疫效应。本研究将上述两种药物联合应用，探索其作为软组织肉瘤联合治疗方案的安全性，同时初步考察其疗效。结果显示联合用药时耐受性良好，安全性可控，并且在扩展队列中观察到抗肿瘤活性。值得注意的是，该研究中共有6例（21.4%）患者达到PR，除了对于PD-1单抗相对敏感的未分化多形性肉瘤外，还有平滑肌肉瘤、黏液纤维肉瘤、上皮样肉瘤，促纤维增生性小圆细胞瘤患者，提示该组合可能具有更广泛的效应。
然而，考虑到本研究样本量小和入组人群的异质性，仍需要进一步研究来评估联合用药的疗效，期待后续有更高级别的循证数据。
1. Tap WD, et al. JAMA. 2020 Apr 7;323(13):1266-1276.
2. Striefler JK,et al. BMC Cancer 2020;20:68.
3. Lowery CD, et al. Clin Cancer Res 2018;24:847–57.
专家介绍
主治医师
中国临床肿瘤协会肉瘤专家委员会委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会化疗学组委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员
北京癌症康复与姑息治疗（CRPC）青年委员会委员
从事骨与软组织肉瘤的内科治疗临床工作十余年，擅长恶性骨肿瘤和软组织肉瘤的化疗和肺转移瘤的诊断与治疗，参与多项首都发展科学基金、北京市科委、国家自然科学基金项目研究，参编多本骨肿瘤专业书籍，在核心期刊发表骨肿瘤专业论文数篇，参与并完成CSCO《骨与软组织肉瘤诊疗指南》的编写
Nonmetastatic Rhabdomyosarcoma in Children and Adolescents: Overall Results of the European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group RMS2005 Study
儿童和青少年非转移性横纹肌肉瘤：欧洲儿童软组织肉瘤研究协作组RMS2005研究的总体结果
链接：https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.22.02093?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
文献引用：Bisogno G, et al. J Clin Oncol. 2023 May 1;41(13):2342-2349.
期刊：J Clin Oncol（IF: 45.3）
文献类型：化疗
欧洲儿童软组织肉瘤研究协作组RMS2005是一项国际临床研究，共纳入1733例非转移性横纹肌肉瘤的儿童/青少年患者（0~25岁），根据危险度被分为低危、中危、高危和超高危4组，主要评估指标为3年无事件生存率（EFS, Event-Free Survival）。研究团队在2023 ASCO进一步更新了RMS2005研究的数据，对所有入组患者的结果做了更全面的报道，整体中位随访时间达73.1个月。整体化疗方案中，4%的患者未使用烷化剂，19.2%的患者使用了较低剂量的异环磷酰胺，70.5%的患者未使用蒽环类药物。24.8%的患者接受了维持化疗。全人群的EFS和OS分别为70.7%（95%CI 68.5%-72.8%）和80.4%（95%CI 78.4%-82.3%）。在不同危险度分级的患者中，随着危险度分级升高，EFS和OS降低：低风险组（n=80）、中风险组（n=625）、高风险组（n=851）、极高风险组（n=150）的5年EFS率为分别为93.7%（95%CI 85.5%-97.3%）、77.4%（95%CI 73.9%-80.5%）、67.3%（95%CI 64.0%-70.4%）、48.8%（95%CI 40.4%-56.7%）；5年OS率分别为96.7%（95%CI 87.2%-99.2%）、90.6%（95%CI 87.9%-92.7%）、76.7%（95%CI 73.6%-79.4%）、49.7%（95%CI 40.8%-57.9%）。长期随访结果表明，80%的局限期横纹肌肉瘤患者获得了长期生存。
横纹肌肉瘤（Rhabdomyosarcoma，RMS）是最常见的儿童软组织肉瘤肿瘤，占儿童肿瘤的6.5%1。其临床表现多样，异质性强，预后与肿瘤原发部位、大小、压迫及侵犯周围组织、发病部位以及病理类型有关。原发部位以头颈部及泌尿生殖系统最常见，其次为四肢、躯干等。RMS对化疗、放疗敏感，但单一治疗方式效果差，需要肿瘤内、外科、放疗等多学科联合的综合治疗。横纹肌肉瘤分级选择治疗观念由来已久，其化疗方案需要根据依据病理类型、TNM分期和IRS分组进行危险分层（低危、中危、高危、极高危）来选择。
RMS2005过去发表的数据表明对高危患者，与标准IVA化疗相比，联合多柔比星并不能显著改善未发生转移的高风险横纹肌肉瘤患者的预后2。更新的RMS2005研究结果显示，当标准化疗中增加6周期长春瑞滨和低剂量环磷酰胺的维持治疗（Maintenance Chemotherapy, MC）时，高危局限期横纹肌肉瘤患者可获得生存获益(与停止治疗组相比，MC组患者的5年DFS率由70.1%提高到78.1%[P=0.056]，5年OS率由72.4%提高到85.0%[P=0.008])3。因此基于RMS2005研究确立了欧洲儿童软组织肉瘤研究协作组国家的标准治疗：[1]低危组患者接受22周长春新碱/放线菌素D方案；[2]中危患者应降低异环磷酰胺累计剂量；[3]高危患者者可考虑去除多柔比星并增加维持化疗。
1. 中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议(CCCG－RMS－2016)[J].
2. Bisogno G, et al. Lancet Oncol. 2018 Aug;19(8):1061-1071.
3. Bisogno, G. et al. Cancers 2023, 15,（15）: 4012-4025.
Pathologic Complete Response and Clinical Outcomes in Patients With Localized Soft Tissue Sarcoma Treated With Neoadjuvant Chemoradiotherapy or Radiotherapy（IF：28.4）
新辅助放化疗或放疗治疗局限性软组织肉瘤患者的病理完全缓解和临床结局
链接：https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2803097
文献引用：Wang D, et al. JAMA Oncol. 2023 May 1;9(5):646-655.
期刊：JAMA Oncol（IF: 28.4）
文献类型：化疗
本研究主要目的是探究接受过新辅助治疗局限期软组织肉瘤（Soft Tissue Sarcoma,STS）患者术后病理的完全缓解率（pCR）与预后关系。研究共纳入了两项美国放射治疗肿瘤学组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）II期临床试验（RTOG 9514与RTOG 0630）进行分析。其中，RTOG 9514研究1纳入直径＞8cm的四肢和躯干高级别STS患者，接受3周期MAID方案新辅助化疗和术前RT(44Gy/22F)。RTOG 06302研究纳入的四肢STS患者均接受了新辅助放疗（50Gy/25次），其中接受了化疗的队列A因获益差提前关闭，仅报告了单纯放疗的队列B中可分析的79例患者结果。两项研究共纳入143例局限期STS患者，其中123例患者可评估新辅助治疗的pCR：RTOG 9514中27.5%患者（14/51）、RTOG 0630中19.4%患者（14/72）获得了pCR。达到pCR患者的5年OS率为100%，RTOG 9514、RTOG0630研究中未到达pCR患者的5年OS率分别为76.5%（95%CI 62.3%-90.8%）和56.4% (95%CI，43.3%-69.5%)。总体而言，pCR与OS (P=0.01) 和DFS（HR 4.91; 95%CI 1.51-15.93; P=0.008）改善相关。
pCR评估与预后（包括总生存期）相关已在乳腺癌和头颈癌研究中得到证实，但在软组织肉瘤中尚未获得验证。RTOG 9514和RTOG 0630研究是两项前瞻II期临床研究，证实了新辅助放疗或新辅助放化疗在四肢和躯干软组织肉瘤患者中的有效性和安全性。但新辅助治疗后的病理改变对患者的临床结局影响尚不明确，仅有几篇单中心研究提供了相互矛盾的结论1-3。本研究对RTOG 9514和RTOG 0630研究入组患者的pCR和临床结局进行了进一步分析，相比既往研究，RTOG 9514和RTOG 0630研究分别根据各自入排标准前瞻性纳入患者，并分别采用相同的治疗方案。结果提示pCR与STS患者生存率改善相关，应将其视为未来研究临床结局的预后因素。
需要注意的是，本研究仍存在一定的局限性：本研究仅为针对较小样本患者的辅助分析，而不是对RTOG 9514和RTOG 0630研究的预设终点的分析；未对影像学和病理反应进⾏评估，未明确影像学和病理学缓解的关系；缺乏病理亚型、后续辅助化疗等影响患者预后的多因素分析结果。但总体上，本研究连同同期的TRASTS研究共同为软组织肉瘤患者新辅助放疗或化放疗后pCR的临床意义提供了重要循证医学证据，提高了大家对STS患者进行新辅助治疗的信心，在毒副反应可接受的同时，获得更高pCR率带来更好的长期生存，这也将是我们今后继续开展临床研究与多学科综合治疗的努力方向。
1. Eilber FC, et al. J Clin Oncol. 2001;19(13):3203-3209.
2. Lucas DR, et al. Oncologist. 2008;13(4):451-458. doi:10.1634/ theoncologist. 2007-0220
3. Mullen JT, et al. Cancer. 2014 Dec 1;120(23):3676-82.
SC-CN-14716
有效期：12/28/2024
排版编辑：Mia
苏公网安备32059002004080号
