在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，我国多款胃癌领域重磅创新药精彩亮相，由中国学者牵头开展的多项临床研究在国际舞台展现中国胃癌治疗药物的风采。特别是替雷利珠单抗，其以创新设计、惊艳数据实力演绎了中国智慧，用自身品质重新定义中国原研创新药。随着晚期胃癌全面进入免疫治疗，未来免疫治疗在胃癌领域的探索又将走向何方？
【肿瘤资讯】特邀来自中国科学技术大学附属第一医院的王刚教授分享2023ESMO会议上胃癌免疫治疗新进展，畅谈胃癌免疫治疗未来之路。
本期特邀专家—王 刚 教授
安徽省医学会肿瘤内科学分会常委
安徽省抗癌协会生物治疗专委会副主委
安徽省抗癌协会肿瘤支持治疗专委会副主委
安徽省全科医学肿瘤学分会常委兼任青委会副主任委员
安徽省抗癌协会胰腺癌专委会委员
安徽省抗癌协会理事
安徽省临床肿瘤学会理事兼秘书
安徽省抗癌协会姑息治疗委员会常委兼秘书
中国抗癌协会老年肿瘤学专委会委员
中国抗癌协会肿瘤异质性个体化治疗专委会委员
胃癌免疫治疗再掀热潮，中国之声唱响国际舞台
王刚教授：目前，免疫治疗已成为晚期胃癌标准治疗的基石。在不久前结束的2023 ESMO大会上，有多项免疫治疗相关研究引发热议，包括围术期RESOLVE研究的后续报道、KEYNOTE-585研究，以及晚期一线的重磅研究RATIONALE-305研究及GEMSTONE-303研究等。而无论是在围术期治疗还是晚期治疗，都有中国自己的声音发出。
在围术期化疗/辅助化疗方面，RESOLVE研究优化了中国局部进展期胃癌治疗的模式，该研究旨在评估D2根治术后CapOx或SOX辅助化疗和围手术期SOX的疗效与安全性，同时证明SOX围术期治疗对比CapOx辅助化疗的优效性及SOX对比CapOx辅助化疗的非劣效性，本次ESMO会议中更新的此项研究5年生存结果[1]再次证实，围手术期SOX方案可被视为局部进展期胃癌患者的新治疗选择。
在围术期免疫联合化疗方面，全球 III 期MATTERHORN研究中期分析显示[2],PD-L1单抗联合FLOT的围术期治疗方案带来了有临床意义和显著统计学意义的病理学完全缓解（pCR）率提升。由此，MATTERHORN研究也有望成为首个胃癌领域取得阳性结果的围术期Ⅲ期免疫治疗方案。
第二个胃癌新辅助治疗的研究为KEYNOTE-585研究。该研究结果显示[3]，试验组和对照组在新辅助治疗完成率、手术完成率等方面大致相当；FLOT队列中对照组辅助治疗完成率更高、主要队列中试验组R0切除率更高。对于局部晚期可切除的胃/胃食管结合部癌（G/GEJ）腺癌患者，新辅助和辅助PD-1+化疗对比安慰剂+化疗显著改善了主要队列患者的pCR，然而，EFS未达到统计学显著性的改善。
在围术期免疫联合化疗及靶向治疗方面，DRAGON IV研究评估了PD-1单抗联合阿帕替尼和化疗，对比化疗治疗局部晚期G/GEJ腺癌的疗效和安全性。结果显示[4]，在意向治疗人群（ITT）中，靶免化联合新辅助治疗后，患者术后pCR率高达18.3%，显著高于单纯SOX方案组（5.0%），有力地证实了靶免化联合疗法机制切实可行。这既丰富了局部进展期胃癌患者围术期的治疗选择，又为其长期生存带来了全新希望。
在晚期胃癌治疗进展方面， RATIONALE-305研究公布了替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于晚期或转移性G/GEJ患者的一线治疗的结果，其证实替雷利珠单抗联合化疗一线治疗可以带来OS和PFS的显著延长，进一步确定了PD-1单抗联合化疗在胃癌中的作用。ITT人群的分析显示[5]，不论在亚洲还是西方人群中都获得了非常令人鼓舞的数据，其中ITT人群中位OS达到15个月，显著降低全人群死亡风险20%。这一结果刷新了PD-1抑制剂用于晚期胃癌的生存纪录，令人尤为振奋！
GEMSTONE-303研究是一项国内多中心、随机III期临床研究，其最新结果表明[6]，PD-L1与CAPOX联合应用在PFS和OS上表现出显著且具有临床意义的改善，并且安全性可控。这些发现支持免疫联合化疗作为PD-L1表达≥5%、晚期G/GEJ腺癌患者的新一线治疗选项，其中PD-L1表达≥10%的人群获益更佳。
此外，靶免联合去化疗的探索也值得关注。一项开放标签、多中心、单臂II期研究探索了呋喹替尼+PD-1单抗用于经治/未经治晚期胃癌，结果该方案显示出良好的抗肿瘤活性[7]，期待III期研究结果给予临床更多证据支持。
在本次ESMO大会公布的多项研究中，RATIONALE-305研究以其国际品质、持续缓解、全人群获益成为胃癌免疫治疗中耀眼的明星。其以中国原研药物替雷利珠单抗为研究创新点，植根于中国患者，严谨的研究设计确保了研究结果的有效性和准确性，出色的数据有望为更多胃癌患者带来获益。不仅让国际同行领略我国自主研发的替雷利珠单抗在胃癌一线治疗中发挥的卓越疗效与作用，更高度肯定了我国新药的质量和我国创新药研究的水平。
RATIONALE-305研究实力演绎中国力量，国际高品质重新定义中国原研创新药
王刚教授：在2023 ESMO大会上，我国有多款胃癌新药精彩亮相。随着我国药企自主研发能力的提升，很多药物都走向了国际舞台，而诸多临床研究也不单纯在国内进行，而是走向了全球。在这些高质量的随机对照试验中，全球多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验RATIONALE-305研究便是其中的杰出代表。在本次ESMO大会上，RATIONALE-305研究 ITT人群的OS全体报阳，开创了晚期胃癌生存新高度，亮眼数据引发国内外同行广泛关注，这与该研究的设计亮点不无关系：
一是放眼国际。RATIONALE-305研究是一项涵盖来自欧洲、美国、日本、韩国、中国等全球13个国家和地区、141家中心参与的大型多中心Ⅲ期临床研究，其中近半数患者来自中国以外地区，是可代表全球不同地区临床需求的多中心研究。在研究设计上，考虑到欧美与亚洲国家对于晚期胃癌患者在临床实践上使用的化疗方案存在差异，因此在化疗初始方案和维持治疗策略方面，研究者可结合患者的个体情况，结合当地指南推荐和临床实践进行选择。这种以患者为中心的个体化方案能够根据临床真实世界灵活调整，使研究设计更贴近临床工作，同时也充分检验了替雷利珠单抗联合化疗方案在晚期胃癌一线治疗的疗效。不难看出，RATIONALE-305研究是一项基于全球视野，充分考虑全球疾病和实践差异的研究，具有指导全球胃癌患者一线治疗的普适性临床价值。
二是持续缓解。该研究在全球997例患者中证实替雷利珠单抗联合化疗一线治疗带来OS和PFS的显著延长，进一步确定了PD-1单抗联合化疗在胃癌中的作用。在PD-L1阳性人群中，替雷利珠单抗联合方案组的2年PFS率达到22.3%[8]，出现缓解的患者中，接近40%的患者持续缓解超过2年。而本次全人群的分析显示[5]，不论在亚洲还是西方人群中都获得了令人鼓舞的数据，其中ITT人群中位OS达到15个月，显著降低全人群死亡风险20%。值得注意的是，在这项研究中，我们在ITT人群中观察到，替雷利珠单抗联合化疗组带来的疾病缓解相当持久，有29.2%的患者持续缓解时间达到2年，使部分患者进入了慢性疾病状态，实属难能可贵。
三是结构优化，这也是替雷利珠单抗的创新点。替雷利珠单抗作为首个成功经Fc段结构改造的创新型PD-1单抗，在提高抗肿瘤活性的同时，也进一步提升了药物安全性。RATIONALE-305研究中替雷利珠单抗联合化疗方案安全性可控；与安慰剂联合化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗改善了患者健康相关的生活质量，表现为疾病相关的特异性功能增强和症状减轻，例如疼痛、进食困难、腹胀等症状得以明显缓解。此外，多项临床研究结果表明，替雷利珠单抗免疫相关不良事件发生率处于较低区间[9]，≥3级免疫相关不良事件发生率仅为18%[9]。
在研究数据上，RATIONALE-305研究全人群数据的披露有不少研究细节亦是可圈可点。首先，从RATIONALE-305研究ITT人群的OS数据来看，该结果达到统计学预设的终点，确证了替雷利珠单抗联合方案在全球胃癌一线人群的获益[5]。全人群中，使用替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗显著延长了患者的OS，中位OS分别为15.0个月和12.9个月（HR=0.80；95% CI：0.70~0.92），2年OS率分别为32.7%和23.4%。也就是说，替雷利珠单抗治疗的加入提升了近10%的2年OS率。
其次，替雷利珠单抗联合化疗显示出的更高比例、更持久的长拖尾效应，替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗的PFS差异显著[5]，中位PFS分别为6.9个月和6.2个月，HR=0.78（95% CI，0.67~0.90）。其中，替雷利珠单抗组的1年和2年PFS率为30.7%和17.6%，而化疗组仅为21.5%和9.1%，可见总体上提升了接近10%的PFS率。
再者，晚期胃癌患者中近一半存在腹膜转移，此类患者总体预后较差，而既往的化疗无法为腹膜转移患者带来较好的生存获益。因此，RATIONALE-305研究针对临床痛点，在分层因素中加入腹膜转移（纳入的腹膜转移人群占比高达44%），希望通过这种提前预设的分组，更加明确替雷利珠单抗在腹膜转移患者中的疗效。亚组分析结果显示，尽管腹膜转移患者的预后相较较差，但无论患者是否有腹膜转移，替雷利珠单抗组患者均有显著的OS获益。此外，RATIONALE-305研究也同样证实，无论患者是否有肝转移，替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗均可以为患者带来显著的生存获益。
总体而言，RATIONALE-305研究的成果验证了全球多中心布局的前瞻性，其用高规格的国际临床研究，将国际高品质的抗肿瘤药物惠及全球，用自身品质重新定义中国原研创新药。其不仅让国际同行领略我国自主研发的替雷利珠单抗在胃癌一线治疗中发挥的卓越疗效与作用，更高度肯定了我国新药的质量和我国创新药研究的水平。相信RATIONALE-305研究的成功只是我国创新药物研发历程的缩影，未来随着我国研究者的不断努力，定能使中国自主研发药物在世界舞台上发挥更大的作用。
晚期胃癌全面进入免疫治疗新时代，策略优化探索更广阔空间
王刚教授：随着我国免疫治疗药物陆续获批上市，目前已有多款PD-1/PD-L1抑制剂及双抗类药物，其在胃癌一线治疗乃至三线治疗领域均有不错疗效。这仅仅是个开始，而非结束，未来在胃癌免疫治疗领域我们还要进行更多的探索。
ORIENT-16、CheckMate-649、KEYNOTE-811及RATIONALE-305等大型III期随机对照研究基本确定了晚期胃癌一线治疗中免疫治疗的地位。除了之前提到PD-L1高表达可确定免疫治疗优势人群之外，目前RATIONALE-305研究表明ITT人群接受免疫治疗联合化疗方案仍然获益良多。但不得不承认的是，部分患者在应用免疫治疗联合化疗或免疫联合靶向+化疗的初始一线治疗后仍出现疾病进展。如何在治疗前对患者进一步筛选，排除并避免一线免疫治疗无效的人群接受不必要的治疗是未来晚期胃癌免疫治疗的亟待解决的挑战之一。
第二，胃癌免疫治疗策略的优化仍然是一个难题。在新辅助治疗阶段行免疫治疗联合抗血管生成治疗能否带来更高的缓解、提高R0切除率？目前，一些临床研究为我们带来了提示。单臂、开放标签、II期临床研究WuhanUHGI001研究结果显示，替雷利珠单抗注射液联合化疗新辅助治疗G/GEJ腺癌缓解率高，安全性良好；另一项单臂、开放标签、II期临床TAOS-3B研究结果显示，替雷利珠单抗注射液联合抗血管生成药物和化疗新辅助治疗Borrmann IV、large Borrmann III和Bulky N阳性HER2阴性晚期胃癌患者缓解率高，安全性良好。在一线免疫治疗耐药后的晚期胃癌患者能否在免疫治疗基础上再联合其他治疗？例如，联合抗血管生成治疗或其他免疫药物，亦或在一线治疗失败后二线换用不同机制的治疗药物，而后在三线治疗中利用液体活检、组织活检来指导免疫治疗的再挑战？诸如以上的问题均值得在未来的胃癌免疫治疗策略中进一步探讨。
第三，免疫治疗在胃癌领域的应用空间能否进一步扩大？或可对寡转移或肿瘤负荷较小的患者利用免疫治疗、化疗或其他治疗进行转化，使其能够接受根治性手术治疗；或针对局晚期手术切除存在难度无法达到R0切除的患者，在术前使用免疫治疗，提高R0切除率，从而提高患者生存获益。
最后，未来免疫治疗仍需拓展分子标志物的选择、探索耐药机制、把握接受免疫治疗患者的肿瘤克隆演变过程。而对临床和转化问题深入的理解，有助于加深临床医生对疾病的认识，提高患者生存时间，改善患者生活质量。
[1] Zhang X, Li X, Liang H, et al. Overall survival of perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy: an updated analysis of RESOLVE trial. 2023 ESMO, LBA78.
[2] Janjigian YY , Al-Batran SE , Wainberg ZA, et al. Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer(GC/GEJC): Interim results of the global, phase III MATTERHORN study. 2023 ESMO, LBA73.
[3] K. Shitara , S.Y. Rha , L.S. Wyrwicz, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant and adjuvant therapy in locally-advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: The phase III KEYNOTE-585 study. 2023 ESMO, LBA74.
[4] Li C, Zheng Y, Shi Z, et al. Perioperative camrelizumab (C) combined with rivoceranib(R) and chemotherapy (chemo) versus chemo for locally advanced resectable gastric or gastroesophageal junction(G/GEJ) adenocarcinoma: The first interim analysis of a randomized, phase III trial (DRAGON IV). 2023 ESMO, 1512MO.
[5] Xu QH, et al.Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (Chemo) vs Placebo (PBO) plus chemo as first-line (1L) treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): final analysis results of the RATIONALE-305 study.2023 ESMO.Abstract LBA80.
[6] Zhang X , Wang J, Wang G , et al. GEMSTONE-303: prespecified progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) final analyses of a phase III study of sugemalimab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy in treatment-naïve advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma. 2023 ESMO. LBA79.
[7] Wei X, Li J, Yuan H , et al. Fruquintinib plus sintilimab in patients (pts) with either treatment-naïve or previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Results from a multicenter, single-arm phase II study. 2023 ESMO.1519P.
[8] Markus H, et al. Rationale 305: phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC).2023 ASCO GI.Abstract 286.
[9]替雷利珠单抗注射液说明书.
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