由于肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）起病隐匿，首次诊断时大多数已处于中晚期阶段，只有不到30%的HCC患者适合接受根治性治疗，以抗血管生成分子靶向药物、免疫检查点抑制剂等为代表的系统抗肿瘤治疗在中晚期HCC的治疗过程中发挥重要的作用[1]。另一方面，肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）等局部治疗手段也通过技术和药物的改进、与其他治疗方式的联合，不仅在缩小肿瘤、控制癌栓方面获得较以往更好的效果，患者生存也得以改善[2]。本期由南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心陈锦章教授、臧梦雅医生为大家分享并解读一则病例，该病例为25个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合6次HAIC、2次TACE一线治疗左右肝多发瘤灶、门静脉及肝静脉受侵的IIIa期HCC，有力延缓了肿瘤进展的真实案例，最终取得了患者无进展生存期（PFS）长达17.5个月的好成绩。
点评专家
南方医科大学南方医院
肝脏肿瘤中心 副主任医师 硕士生导师
学术任职：
广东省基层医药学会肝癌防治专委会副主任委员
广东省药学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专委会副主任委员
广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专业委员会 副主任委员
广东省老年保健协会肝癌MDT专委会 副主任委员
广东省肝脏病学会肝癌专委会青年委员会 副主任委员
中国研究型医院学会肝病专业委员会常委
中国医师协会肝癌专业委员会 委员
广东省医学会肝癌分会 委员
第八届“羊城好医生”、南方医科大学南方医院首届“医师奖（青年）”获得者
主持国家自然科学基金（面上）1项、负责国家重点研发项目（项目骨干）1项
主持广东省自然科学基金（面上）3项、省部级横向课题及自主研发课题近10项
在Cancer Immunol Res、Cancer Commun、Front Immunol等期刊发表科研论文多篇
分享专家
南方医科大学南方医院
肝脏肿瘤中心 主治医师 博士
学术任职：
广东省基层医药学会肝癌防治专业委员会 委员
广东省药学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专家委员会 委员
广东省肝脏病学会肝癌专业委员会青年委员会 委员
广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专业委员会 委员
广东省器官医学与技术学会肝癌多学科综合治疗专业委员会 常务委员
科研成果：
从事肝脏恶性肿瘤的临床与基础研究
主持国家自然科学基金（青年）1项，广东省自然科学基金1项
参与完成国家“十二五重大专项”、“973”及国家自然科学基金等课题
以第一作者/含共同在Gastroenteroloy、BBA Mol Basis Dis、Am J Cancer Res等杂志发表论文15篇
病例详情
01基本情况
患者男性，33岁。
主诉：持续性右上腹部疼痛6天。
现病史：患者约6天前（2022-02-04）无明显诱因出现持续性右上腹胀痛不适，疼痛剧烈，难以忍受，无恶心呕吐、发热寒战、皮肤瘙痒等不适，皮肤、巩膜无黄染。发病次日（2022-02-05）至贵州省黔南州人民医院就诊，抽血化验见：AFP＞1000ng/mL，乙肝两对半：HBsAg（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+）。上腹增强CT示：考虑肝右叶恶性肿瘤并门静脉右支癌栓形成，予可待因止痛等对症治疗，患者疼痛无明显好转。于2022-02-07转至贵州省人民医院，予解痉、止痛、补液等对症治疗。现患者为求进一步治疗来我院就诊，门诊以“肝细胞癌”收入我科。
既往史：2016年体检发现“慢性乙型病毒性肝炎”，规律抗病毒治疗1年后自行停药，开始中药治疗（具体不详）。2019年因“疝气”于当地接受手术治疗（具体不详）。
个人史：有吸烟史15年，8支/天。有饮酒史10年，500mL 30°白酒/天，已戒酒5年。家族史：无特殊。
02辅助检查
入院实验室检查：
● 肿瘤指标：AFP：11779ng/mL。
肝功能：Child-Pugh A级（6分），体力状况评分（PS）：1分。
2022-02-11行腹部增强CT示：肝脏多发大小不一占位性病变，右叶为著，考虑为原发性肝癌并多发子灶形成，伴门静脉右支、主干及左支起始部癌栓形成；肝静脉受侵，肝右叶动静脉瘘形成。
2022-02-11腹部CT检查影像
03临床诊断
肝细胞癌（BCLC C 期、CNLC IIIa期）
肝硬化（Child-Pugh A级：6分）、慢性乙型病毒肝炎
04治疗经过
本例患者初诊已是肝癌晚期（CNLC IIIa期），其AFP水平高达11779ng/mL，左右肝均见多发子灶，伴门静脉右支、主干及左支起始部癌栓形成，以及肝静脉受侵、肝右叶动静脉瘘形成。经多学科会诊（MDT）讨论，一致认为该患者无法手术根治，且其肿瘤负荷较高，控制病情进展的难度相对较大，决定给予局部介入治疗联合靶免系统治疗的综合性抗肿瘤治疗方案。
于2022-02-16行第一周期肝动脉灌注化疗，具体为RALOX：奥沙利铂 160mg ivgtt d1，雷替曲塞 4.9mg ivgtt d1，q3w。
同期（2022-02-17）启动靶免联合治疗，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w + 仑伐替尼 8mg po qd。
上述方案治疗6个周期后，于2022-08-10复查腹部CT检查示：瘤灶较前明显缩小，影像学评估达部分缓解（PR）。
2022-08-10腹部CT检查影像
在当前肿瘤病情得到有效控制的情况下，为提升患者治疗依从性并降低药物不良反应风险，我们决定予停用HAIC介入治疗，维持“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免方案。后因见肿瘤病灶部分存活，在维持靶免治疗的基础上，分别于2023-02-13、2023-05-30给予TACE治疗。
治疗期间多次复查腹部CT，均评估为PR。
从左往右依次为2022-11-24、2023-02-13、2023-05-31腹部CT影像，对比治疗前（2022-02-11）均达PR
直至2023-08-03复查腹部及胸部CT，见左肺部有一占位性病变，考虑为肺部转移灶。提示该肝癌患者出现病情进展（PD）。
2023-08-03腹部CT影像
治疗期间患者肿瘤标志物水平变化趋势如下：
治疗期间患者AFP水平变化趋势图
疗效评估：25个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合6次HAIC、2次TACE一线治疗左右肝多发瘤灶、门静脉及肝静脉受侵的IIIa期HCC有力延缓了肿瘤进展，患者PFS长达17.5个月。
不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》指出，对于 CNLC Ⅲa 期HCC，绝大多数不宜首选手术切除，而应以系统抗肿瘤治疗为主的非手术治疗为首选[1]。其中，抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂这一靶免联合方案，近年来在中晚期或不可切除HCC治疗中显示出了较高的有效率，显著延长了患者生存期，已逐渐成为系统抗肿瘤的主流方式[3]。此外，研究显示，系统治疗联合局部治疗（比如HAIC、TACE等）可获得更高的抗肿瘤活性[2]。本例患者初诊就已是HCC晚期阶段，影像检查发现存在左右肝多发瘤灶、门静脉及肝静脉受侵，肿瘤负荷较高，经评估认为其属于不可切除HCC，同时考虑患者非常年轻（仅33岁）、治疗愿望强烈，故给予积极治疗，采取以“靶向药物+免疫治疗”系统治疗联合局部介入治疗为主的综合性治疗策略。
之所以选择国产PD-1抗体药物替雷利珠单抗，一方面因为该药疗效突出、安全性可靠，另一方面，其价格合理、可及性高。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[4]。BGB-A317-211研究则显示：替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗下，不可切除HCC患者的ORR为38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为28.1%[5]。另外，在一项替雷利珠单抗联合靶向药物、HAIC的多模式方案转化治疗BCLC B/C期HCC患者的回顾性研究中，患者ORR高达94.4%，转化治疗成功率达61.1%，R0切除率达38.9%，其中57.1%的手术患者术后评估达pCR，且安全性可控[6]。以上这些数据彰显了替雷利珠单抗在单药以及联合治疗中，针对中晚期或不可切除HCC的强劲而持久的缩瘤抗癌能力和良好的安全性。
对于本案例中的左右肝多发瘤灶、门静脉及肝静脉受侵的IIIa期HCC患者，基于以上研究证据和相关指南、共识推荐，我们在一线治疗中通过25个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合6次HAIC、2次TACE，成功降低了肿瘤负荷、显著延缓了疾病进展，使患者PFS达到17.5个月。而且，整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应。尽管目前患者出现了肺部转移灶，但肝内始终未见复发和转移迹象，我们依然期待见证替雷利珠单抗为该患者带来更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能助力我国更多肿瘤负荷高的中晚期HCC患者实现更长期的PFS和OS。
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[3]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
[6]Zhong JH, et al. Efficacy and safety of tislelizumab combined with lenvatinib and FOLFOX4-HAIC in conversion therapy of middle-advanced stage hepatocellular carcinoma(HCC): A realworld retrospective study.2023 ASCO. Abstract e16137.
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