虽然靶向治疗显著改善了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后，但对于驱动基因阴性的肺鳞癌患者来说，治疗选择仍然有限，整体预后较差。肺鳞癌由于缺乏有效靶点，驱动基因突变比例不足10%，因此传统的治疗方法往往效果有限。
然而，近年来以程序性死亡因子-1（PD-1）/程序性死亡因子配体-1（PD-L1）为靶点的免疫检查点抑制剂（ICIs）在驱动基因突变阴性的NSCLC治疗中取得了突破性进展，改变了肺鳞癌的治疗格局，为患者带来了新的希望。特别是免疫新辅助治疗策略的应用，为肺鳞癌患者提供了更多的治疗选择和更好的生存机会。
基于此，【肿瘤资讯】特邀中国人民解放军总医院第五医学中心王红教授和李传凤教授分享点评一例50岁驱动基因阴性的局部晚期肺鳞癌患者的诊疗历程和疾病缓解情况，观察并验证斯鲁利单抗在肺鳞癌患者中的疗效与安全性。
病例作者：
解放军总医院第五医学中心肺部肿瘤内科
精准医学与肿瘤康复专业委员会会员
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员
擅长小细胞肺癌、非小细胞肺癌等个体化治疗
参与国家自然科学基金2项、军队优秀青年培养基金、吴阶平临床专项基金一项；近年发表研究SCI论文多篇
病例介绍
患者基本信息
患者为50岁男性，因咳嗽和胸痛持续3周。
就诊时情况
实验室检查：CEA，4.93ng/mL↑；CYFRA21-1，2.65ng/mL↑；NSE，7.7ng/mL↑；ProGRP，38.2pg/mL↑。
影像学检查：右肺下叶可见占位性病变，恶性可能性大。
肺穿刺活检结果：右肺中分化鳞癌。
免疫组化：CK5/6(+)，P40(+)，KI-67(60%)，其余阴性。
基因检测结果：未发现基因突变。
诊断结果
右肺中分化鳞癌，T2bN3MX
治疗方案制定
2023年7月至2023年9月行斯鲁利单抗+紫杉醇脂质体+顺铂治疗4周期。
治疗结果
患者4个周期联合治疗后复查胸部CT提示，肿瘤靶病灶直径由3.5cm缩小至0.5cm，非靶病灶消失，疗效评价为部分缓解（PR）。治疗期间患者仅出现轻度肝损伤（2级）和白细胞减少（2级），耐受性良好。
随访显示，2023年11月ALT、AST、总胆红素和直接胆红素均降至正常范围，且持续至2024年1月未见升高。
图1. 治疗前后的影像学变化
后续治疗计划
目前已完成肺功能评估和心功能评估，与胸外科保持密切沟通，择期进行手术治疗。
病例点评：
解放军总医院第五医学中心肿瘤内科一区副主任医师
副教授，医学博士，硕士研究生导师
中国健康促进基金会肺癌专委会 副主委
医学教育协会肿瘤免疫委员会 常委
抗癌协会整合医学学会，肺癌专业委员会 委员
肺癌联盟，肺癌高峰论坛 常务委员
中华医学会北京分会会员；CSCO会员；IASLC会员
《中国肺癌杂志》《中国临床肿瘤》《临床军医》等杂志编委
承担国家自然科学基金2项、军队优秀⻘年培育基金、吴阶平临床专项基金一项；参与国家、军队和北京市多项课题研究，且牵头和参加二十余项国内外临床新药的研发和临床工作，近年发表研究SCI论文20余篇
肺鳞癌患者在中国是否多见？治疗现状即预后如何？
王红教授：肺鳞癌，即肺鳞状细胞癌，是NSCLC中的一类独特病理类型，占NSCLC病例的25%~30%，但常见驱动基因如EGFR突变和ALK基因重排的发生率很低，靶向治疗机会少，治疗选择有限。
此外由于肺鳞癌的特殊性，如中央型肿瘤、高龄、诊断时分期晚以及合并症较多等临床病理特点，使其治疗充满挑战，整体预后劣于非鳞癌。
该患者考虑使用斯鲁利单抗的原因是什么？
王红教授：这名局部晚期患者，使用斯鲁利单抗的决策主要基于以下几个方面的考虑。
首先，这名50岁的男性患者被诊断为IIIB期肺鳞癌，且驱动基因阴性。因为肺鳞癌中EGFR、ALK、ROS1、BRAF的突变频率非常低，因此这种情况使得常规的靶向治疗在这一肺癌类型中的效果有限。与此同时，早期公布的ASTRUM-004研究结果显示，与单纯化疗组相比，斯鲁利单抗组显著延长了PFS（8.28个月 vs 5.72个月，HR=0.55，P＜0.001）；基于此结果，《2023CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》也将斯鲁利单抗纳入一线治疗 I 级推荐方案中[1]。这为该患者选择斯鲁利单抗作为主要治疗手段提供了一个更加可靠的证据。
其次，相较于非鳞癌，肺鳞癌的生长速度相对较慢。对于该患者而言，虽然肿瘤已累及周围组织和区域淋巴结，但远处的器官尚未受到波及。这为通过新辅助治疗实现肿瘤降期，进而进行根治性手术提供了可能性。
此外，患者的年龄相对较轻，对治疗的期望较高，渴望寻找更为积极、创新的治疗手段。近年来，免疫治疗在非小细胞肺癌的治疗中取得了令人瞩目的成果。特别是CheckMate-816和IMpower010两项研究，分别证实了免疫治疗在NSCLC新辅助治疗和辅助治疗中的有效性。这种“新辅助免疫治疗+手术切除+术后辅助免疫治疗”的综合治疗模式，被形象地称为“夹心饼”式治疗，或许预示着“早用更好”的治疗新时代。
这名患者采用了免疫联合化疗进行新辅助治疗，成功实现了降期。那么免疫联合化疗这一方案的原理是什么？肺鳞癌患者接受免疫治疗，PD-L1表达水平是必须的吗？
王红教授：免疫联合化疗结合了化疗和免疫治疗的优势，通过多种机制协同作用来增强对癌症的治疗效果。其基本原理主要包括以下几个方面[2]：
1）免疫原性细胞死亡（ICD）：ICD是一种特殊的细胞死亡方式，它能够在细胞死亡过程中释放出特定的信号，从而激活免疫系统的反应。化疗药物能够诱导肿瘤细胞发生ICD，使死亡的肿瘤细胞释放出大量的抗原和免疫刺激信号，进而引发机体的免疫反应。
2）癌细胞抗原性增强：许多化疗药物，如铂类和紫杉烷类药物，能够直接作用于增殖的肿瘤细胞，破坏其细胞周期的进程并诱导细胞凋亡。在肿瘤细胞死亡后，机体的抗原呈递细胞会吞噬这些死亡的肿瘤细胞，并将其表面的肿瘤抗原呈递给免疫细胞，从而增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。
3）免疫抑制细胞的消耗：免疫系统内部存在一些能够抑制抗癌免疫反应的细胞亚群，如髓源性抑制细胞（MDSCs）。一些化疗药物能够通过特定的机制减少这些免疫抑制细胞的数量，从而降低它们对免疫反应的抑制作用，使机体的免疫系统能够更好地发挥抗癌作用。
4）增强和恢复对化疗的敏感性：免疫治疗能够通过激活机体的免疫系统来增强对肿瘤细胞的杀伤作用，而化疗则能够直接破坏肿瘤细胞的结构和功能。研究表明，免疫治疗和化疗之间存在相互促进的作用。一方面，免疫治疗能够增强机体对化疗药物的敏感性，使得化疗药物在更低的剂量下就能发挥治疗效果；另一方面，化疗也能够通过破坏肿瘤细胞的免疫逃避机制来增强免疫治疗的效果。
关于肺鳞癌患者免疫治疗疗效与PD-L1表达水平的关系，已有研究表明，并不如非鳞癌那样紧密，即使是PD-L1低表达的鳞癌患者，也可以从免疫治疗中获益[3]。
近几年，免疫治疗的进展对于肺鳞癌患者的治疗格局产生了什么样的影响？
王红教授：近几年，免疫治疗在肺鳞癌领域取得了显著进展，极大地改变了治疗格局和患者的生存预期。免疫联合化疗已经成为肺鳞癌的标准治疗方案，标志着肺鳞癌治疗方式的重要转变。
在众多免疫治疗药物中，斯鲁利单抗的表现尤为突出。ASTRUM-004是一项随机、双盲、多中心国际III期研究，共纳入537例患者，旨在评估斯鲁利单抗＋卡铂/白蛋白紫杉醇对比安慰剂＋卡铂/白蛋白紫杉醇一线治疗晚期或转移性肺鳞癌患者的疗效和安全性。
这项研究由独立评审委员会评估PFS与OS终点，研究设计高标准、严要求，确保了研究的科学性、客观性和准确性。
疗效方面，2023 ESMO ASIA最新数据[4]显示，中国亚组人群的数据表现优异，斯鲁利单抗联合化疗使中国人群患者的疾病进展或死亡风险降低57%（HR=0.43），较化疗延长PFS达4.1个月，斯鲁利单抗在中国肺鳞癌人群中的中位PFS达到9.9个月，数值上达历史最佳纪录（图2）。
OS结果显示，斯鲁利单抗联合化疗组对比单纯化疗组同样为中国人群带来更加优异的OS获益，中位OS达到27.4个月（vs 18.4个月，HR=0.62），斯鲁利单抗联合化疗对比化疗延长OS达9个月，降低死亡风险达38%[4]（图2）。
图2. ASTRUM-004研究亚裔人群中位PFS和中位OS结果
安全性方面，2023 ESMO ASIA最新数据[4]显示，斯鲁利单抗联合化疗组和化疗组治疗期间不良事件（TEAE）和治疗相关不良事件（TRAE）的发生率相当。结果与既往PD-1/PD-L1单抗相关研究保持一致。大多数irAEs为1~2级。最常见（发生率≥15%）≥3级TRAE为中性粒细胞减少、贫血、白细胞计数下降。
基于既往ASTRUM-004研究结果，斯鲁利单抗不仅获得了国家药品监督管理局（NMPA）的批准，与卡铂和白蛋白紫杉醇联合用于一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC），而且也被《2023CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》推荐为驱动基因阴性肺鳞癌患者的一线治疗方案[1]（图3）。
图3. 2023 CSCO非小细胞肺癌指南推荐：sqNSCLC的一线治疗方案
斯鲁利单抗在肺鳞癌适应症中获得的积极成果，具有重要的临床意义。首先，ASTRUM-004充分考虑了适合全球患者的方案，纳入了537例患者，其中1/3为非亚裔患者。在今年WCLC大会上公布了阳性结果，这意味着高水准国际研究领跑PD-1抑制剂。目前，这款免疫治疗药物正积极拓展海外市场，扬帆出海，向世界展示中国自主创新抗肿瘤药物的实力，使全球的患者都能从中获益。
其次，PD-1抑制剂的高昂价格，往往让许多患者望而却步，如果年治疗费用超过10万元，那么对于大部分患者来说是一个沉重的经济负担。令人欣喜的是，斯鲁利单抗不仅在生存改善方面具有显著优势，更重要的是具有高性价比。这使得更多的患者能够以较低的经济压力接受免疫治疗，并从中获得实实在在的益处。
结语
王红教授：本案例中的患者是一位IIIB期驱动基因阴性的肺鳞癌患者。基于ASTRUM-004研究最新结果的PFS和OS的证据支持（中国人群的PFS达9.9个月，为历史最高，HR=0.43；OS高达27.4个月，HR=0.62），并结合CSCO指南的I级推荐，经过多学科团队（MDT）的讨论，最终决定采用斯鲁利单抗联合化疗的治疗方案。经过4个周期的治疗，患者达到了PR，尽管在治疗过程中出现轻微肝功能异常，但在后续随访中可见相关指标回落、肝功能恢复正常，表明此治疗方案不良反应可逆，安全性良好。
这一病例展示了免疫疗法联合化疗在IIIB期驱动基因阴性肺鳞癌患者中的显著疗效，并为其带来了手术机会的可能性。这也为斯鲁利单抗在局部晚期肺鳞癌治疗中的应用提供了有力证据。
期待未来国内的创新药物能不断造福国内患者，减轻治疗的经济负担，提升治疗效果。同时，我们希望更多的中国药品能够走向世界，以卓越品质为全球患者健康贡献力量。
1. 2023年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.
2. Zhu S, et al. Combination strategies to maximize the benefits of cancer immunotherapy. J Hematol Oncol. 2021;14(1):156.
3. Meshulami N, et al. Predictive Capability of PD-L1 Protein Expression for Patients With Advanced NSCLC: Any Differences Based on Histology? Clin Lung Cancer. 2023;24(5):401-406.
4. Zhou C, et al. Phase 3 study of serplulimab plus chemotherapy as first-line therapy for advanced squamous non-small-cell lung cancer: ASTRUM-004 Asian subgroup. 2023 ESMO ASIA. Abstract 540P.
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