首页 > 文章详情

宋天强教授：替雷利珠单抗晚期肝癌治疗适应症再下一城，力推肝癌新辅助免疫治疗革新

2024年01月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

手术切除是治疗局部晚期肝癌的首选方式，然而术后复发率高、生存期短是临床治疗面临的一大挑战。肝癌新辅助治疗是降低肿瘤负荷、提高R0切除率、减少术后复发的重要策略之一，根据患者个体化情况选择系统治疗或联合局部手段进行新辅助治疗，能有效降低肝癌患者复发风险改善生存获益。2024年1月2日，国家食品药品监督管理局(NMPA)批准替雷利珠单抗适用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。基于替雷利珠单抗在肝癌围术期治疗的多方探索，适应症获批后可根据患者个体化治需求灵活配伍，为肝癌新辅助治疗领域注入新的动力，加速推进肝癌新辅助治疗探索进程。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院宋天强教授探讨新适应症获批于肝癌新辅助治疗探索的意义，并分享肝癌新辅助免疫治疗新进展。

宋天强

主任医师，教授

天津医科大学肿瘤医院肝癌防治研究中心执行主任
主任医师博士研究生导师肝胆肿瘤科科主任

国际肝胆胰协会(IHPBA) Research Committee 委员
中华医学会肿瘤学分会常委
中国医疗保健国际交流促进会肝胆肿瘤专委会副主任委员
中国研究型医院消化外科专业委员会副主任委员
欧美同学会医师分会肝胆专业委员会副主任委员
白求恩公益基金会肝胆专委会副主任委员
国际肝胆胰协会中国分会胆道专委会常委
国际肝胆胰协会中国分会MDT专委会常委
国际肝胆胰协会中国分会ERAS专委会常委
中国肝癌精准治疗联盟专家委员会常委
海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰外科专业委员会常委
中国医师协会外科分会肿瘤外科分会常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学专委会常委
中国医师协会外科分会肝脏外科专委会委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会委员
天津市抗癌协会肝胆肿瘤专委会主任委员

云程发轫，培风图南

晚期肝癌治疗探索凸显免疫治疗疗效及安全性优势

宋天强教授：替雷利珠单抗作为首个对Fc段成功改造的创新性PD-1单抗，在巨噬细胞数量较多的肿瘤（如肝癌）中潜在具有更佳的抗肿瘤活性，在针对晚期肝癌一线治疗探索的RATIONALE-301研究和BGB-A317-211研究^[4]中，均展示了替雷利珠单抗在缩瘤、控制疾病进展以及安全耐受等特点。

在RATIONALE－301研究中，替雷利珠单抗客观缓解率（ORR）是索拉非尼的3倍（14.3%vs 5.4%），完全缓解率（CR）是索拉非尼的10倍（2.9%vs 0.3%）；在BGB-A317-211研究中，替雷利珠单抗联合仑伐替尼组的ORR达38.7%。良好ORR意味着替雷利珠单抗单药或联合治疗能够让更多患者降期缩瘤，获得手术机会；
在BGB-A317-211研究中，替雷利珠单抗联合仑伐替尼组患者的疾病控制率（DCR）达90.3%，意味替雷利珠单抗联合治疗可显著控制患者出现疾病进展；
在RATIONALE-301研究中，中位持续缓解缓解（DoR）长达36.1个月，长DoR数据意味着替雷利珠单抗单药或联合治疗具有“长拖尾”效应。若将其应用于新辅助治疗阶段，或可为后续手术治疗提供更长的安全窗口期，避免围术期停药时进展；
在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药发生≥3级TRAE仅为22.2%，相比索拉非尼（53.4%），显著降低58%；在BGB-A317-211研究中，替雷利珠单抗联合仑伐替尼的TRAEs发生率低至28.1%。不论是替雷利珠单抗单药还是联合方案，均展现了良好的安全性。这意味着，若将替雷利珠单抗单药或联合治疗方案应用于新辅助治疗，有望降低对后续手术开展可能产生的不良影响。

基于RATIONALE-301研究，现替雷利珠单抗单药获批用于晚期肝细胞癌一线治疗，一定程度上体现了替雷利珠单抗具备向新辅助治疗阶段进发的潜力，或将为新辅助治疗策略优化提供新选择。

曙光初现，道阻且长

免疫治疗为肝癌新辅助治疗优化提供新选择

宋天强教授：肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。由于民众体检意识薄弱，加之早期肝癌的临床症状并不明显，大部分患者就诊时就已处中晚期，失去手术机会。手术切除目前仍是肝癌患者获得长期生存乃至根治的重要手段，而术后高复发致使患者的预后较差^[1]。新辅助治疗是指对可切除的肝癌，在术前进行抗肿瘤治疗，以达到降低肿瘤负荷、实现手术、减少术后复发以及延长患者生存期的目的。值得注意的是，肝癌的新辅助治疗有极强的个体化诊疗需求，在确定进行新辅助治疗前，需要多学科团队充分评估患者病情，预测患者术后复发转移风险，以期明确患者能否从新辅助治疗中获益。

随着免疫治疗快速发展，肝癌的新辅助靶免治疗的初步探索也取得了积极成果。目前，大量的Ⅰ、Ⅱ期临床研究证明了靶向联合免疫治疗方案在新辅助治疗领域中极具深入探究价值，5%～40%的患者实现病理完全缓解^[2]。在协同增效机制的背景下，免疫治疗可与诸多抗肿瘤治疗手段（TKI、局部治疗TACE、HAIC等）联合，实现疗效增益扩大。其中，如何优选新辅助治疗方案中免疫治疗药物，既往晚期肝癌免疫治疗研究成果可给予重要参考。

兼容并蓄，开拓新程

免疫治疗在肝癌新辅助治疗领域探索成果丰硕

宋天强教授：替雷利珠单抗在肝癌领域全线布局，于后线治疗中率先突破、一线治疗中深化优势，并持续在新辅助治疗阶段积极探索，目前已取得阶段性成果。在2022年ESMO大会上，中山大学附属第一医院匡铭教授团队展示了非随机对照的II期TALENT研究的初步结果，探索了复发肝癌术前新辅助应用替雷利珠单抗或联合仑伐替尼的疗效。11例复发性肝癌患者完成2个周期替雷利珠单抗单药新辅助免疫治疗，ORR为18.2%，术后病理结果显示1例患者达到病理学完全缓解（pCR），1例患者的病理坏死率为85%。上述数据提示，替雷利珠单抗新辅助治疗复发肝癌患者具备较好的安全性和疗效^[5]。TALENT研究仍在开展中，期待进一步结果公布，为复发性肝癌的围术期治疗提供了新的思路和方向。

在2023年ASCO大会上，我们团队公布了替雷利珠单抗联合仑伐替尼在伴高复发风险的可切除肝癌围术期治疗的探索结果^[6]。研究者在伴高复发风险肝癌患者的术前和术后分别予以替雷利珠单抗联合仑伐替尼的新辅助治疗和辅助治疗，研究结果发现术后的pCR高达17.6%，主要病理缓解（MPR）率达35.3%，未发生3级及以上的不良反应。替雷利珠单抗联合治疗多方应用及探索所表现出的令人鼓舞的疗效和安全性，将进一步推动可切除高复发风险肝癌的围术期治疗研究进展。

在2023 年ESMO大会上，一项替雷利珠单抗联合立体定向放疗新辅助治疗可切除肝细胞癌患者的Ⅰb期研究，率先探索了放疗联合免疫治疗用于早期可切除肝癌细胞新辅助治疗的价值，中期分析报告被2023 ESMO大会收录。本项Ⅰb期试验，旨在明确该联合方案的安全性及可行性，为后续更大规模的治疗奠定基础。现有数据显示，入组的20例患者全部在预期时间内完成根治性手术治疗，未因新辅助治疗失去手术机会。该中期分析报告中观察到较高的肿瘤客观缓解率和病理缓解率，初步证实了免疫治疗联合放疗新辅助治疗的可行性，期待未来开展更大样本的Ⅱ、Ⅲ期临床研究。

同时，2023 ESMO大会上我们团队发表的一项Ⅱ期前瞻性研究^[7]，深入探讨了影响替雷利珠单抗单药或联合仑伐替尼治疗疗效的因素，并对患者进行准确筛选，以期进一步提高该新辅助治疗方案的安全性及有效性。研究纳入的50例患者在接受替雷利珠单抗治疗后，根据mRECIST进行肿瘤评估。达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者将直接进行手术切除，术后应用替雷利珠单抗辅助治疗；而达到疾病进展（PD）患者则需接受替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗，随后再根据患者身体状况及肿瘤退缩情况进行手术切除，术后应用替雷利珠单抗联合仑伐替尼辅助治疗。主要终点为MPR（肿瘤坏死>70%），次要终点是1年及2年DFS率、ORR、手术延迟率（从最后一个新辅助治疗周期结束到手术的时间>28天）及安全性。本研究设计方案的公布，充分体现了替雷利珠单抗在肝癌新辅助领域的持续探索与创新，期待该研究数据的公布，为肝癌新辅助治疗方案增添新选择。

总之，肝癌本身具有异质性且患者往往伴随基础肝病，新辅助治疗的需求更为个体化且对治疗方案疗效及安全性要求更高。替雷利珠单抗作为唯一免疫单药获批一线治疗适应症，彰显了在肝癌治疗中的强势疗效和安全性，可为新辅助联合治疗“灵活配伍”提供优势选择，以达成减毒增效的治疗目的。免疫治疗的优势组合方案，有望为更多早期肝癌患者提供更佳预后，同时亦为未来满足中国肝癌患者个体化治疗需求提供坚实基础。

参考文献

[1]. 夏永祥，张峰，李相成等.原发性肝癌10966例外科治疗分析［J］.中华外科杂志，2021，59（1）：6-17.
[2]. 曹洪祥，黄平.肝细胞肝癌的新辅助治疗［J］.国际外科学杂志，2022，49（12）：859-864.
[3]. Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma2022 ESMO.LBA36.
[4]. Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
[5]. 2022 ESMO #710P
[6]. Tianqiang Song, et al. 2023 ASCO Abstract#e16218.
[7]. Tianqiang Song,et al.2023 ESMO.1015 TiP

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

2024年12月09日

邓勇

连云港市妇幼保健院 | 乳腺外科

谢谢分享，学习到了

2024年02月05日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

。肝癌新辅助治疗是降低肿瘤负荷、提高

2024年01月09日

吴枫阳

湖北省肿瘤医院 | 消化内科

力推肝癌新辅助免疫治疗革新