ALK被称为非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗中的“钻石靶点”，ALK-TKI可为ALK阳性（ALK＋）晚期NSCLC患者带来显著的长生存改善。如今，ALK-TKI在早期NSCLC领域开展了更多的探索。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，III期ALINA研究首次在早期肺癌领域公布数据，吸引了全球学者的关注。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院山西医院薛艳峰教授分享ALK-TKI在晚期和早期患者中的应用及进展，并深度剖析ALINA研究亮点，展望未来方向。
专家介绍
山西省肿瘤医院 特需医疗部 主任
山西省老年医学学会肿瘤MDT分会副会长
山西省抗癌协会肺癌专业青委会常委
山西省老年医学学会胃肠间质瘤分会常委
山西省抗癌协会肺癌专业委员会委员
山西省医师协会肿瘤免疫治疗专委会委员
山西省妇幼保健协会妇科肿瘤专业委员会委员
山西省医师协会心房颤动专业委员会委员
ALK-TKI三代同堂，阿来替尼是唯一指南优选推荐
薛艳峰教授：目前国内ALK-TKI处于“三代同堂”的局面，除国内自主研发的伊鲁阿克尚未获批一线治疗适应症外，其他的ALK-TKI都已经获批一线适应症，并在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》中获得一线治疗的I级推荐[1]。而第二代ALK-TKI阿来替尼仍是指南中自2019年以来唯一的“优先”推荐，这得益于其在全球III期临床研究ALEX和ALESIA中的优异表现。
在ALEX研究中，阿来替尼对比克唑替尼一线治疗晚期ALK+ NSCLC患者，中位无进展生存期（PFS）达到34.8个月（vs. 10.9个月），提高至3倍以上[2]。而在针对亚洲人群的ALESIA研究中，经过5年随访，取得了更优秀的PFS表现，中位PFS达到41.6个月，接近克唑替尼（中位PFS：11.1个月）的4倍，5年OS率达到66.4%[3]。无论是针对全球人群还是亚洲人群，阿来替尼都取得了优异的疗效表现。除阿来替尼外，其他第二/三代ALK-TKI开展的头对头对比克唑替尼的临床研究，取得成功并同样获得指南推荐。
ALK＋患者更须注意长期管理，阿来替尼为患者生活质量保驾护航
薛艳峰教授：ALK-TKI的安全性问题是该类患者治疗中需特别注意的问题，因为ALK+ NSCLC患者较其他类型NSCLC发病年龄更轻。很多患者发病时正处于青、壮年或中年时期，正是体力、精力旺盛的时期，大部分患者的预期寿命较长，甚至可达10年以上，更好的药物管理可帮助患者回归家庭生活与社会生活。因此这类患者更须注意药物不良事件的管理，选择高效、低毒的药物才能为患者带来更多获益。
在所有ALK-TKI中，阿来替尼的安全表现同样较好，从ALEX、ALESIA等临床研究数据看来，阿来替尼对患者的生活、工作影响较小，大部分患者在用药期间仍可以正常回归社会生活。在第三代ALK-TKI洛拉替尼的CRWON研究中[4]，观察到一些神经系统不良事件，特别是对认知能力、记忆力的影响，此外高胆固醇血症、高甘油三酯症也是常见的不良事件，阿来替尼在临床研究中未观察到类似的不良事件，患者也无需口服降血脂药物。
除安全性之外，脑转移也是晚期ALK+ NSCLC患者管理中的重要问题，除颅内占位外，还会导致发作性的疼痛、呕吐、视力下降，部分患者还可能出现癫痫、偏瘫、失语等症状，严重影响患者生活质量，如果不及时干预，会影响患者预期生存。脑转移本身在晚期NSCLC的治疗中便是棘手的问题，而ALK+患者更容易发生脑转移。
第一代ALK-TKI克唑替尼在治疗初期可以为患者带来很好的肿瘤缓解，但却因为穿透血脑屏障的能力较差，使得患者可能因颅内进展而导致PFS缩短。以阿来替尼为代表的第二代TKI，以及第三代ALK-TKI洛拉替尼都针对性地提高了颅内疗效。例如在ALESIA研究中，依据患者基线时是否有中枢神经系统（CNS）受累并进行分层分析，5年随访数据显示，对于基线伴有脑转移的患者，阿来替尼组对比克唑替尼组在PFS（中位PFS：42.3个月 vs. 9.2个月，HR 0.17）和OS（5年OS率：63.6% vs. 39.3%，HR 0.40）中都有获益，这提示阿来替尼对于颅内病灶的优秀缓解能力。而在基线无脑转移患者中，阿来替尼同样显示出优秀的脑转移预防能力。ALESIA研究中，在基线不伴脑转移的患者中，60个月时阿来替尼组脑转移的发生率仅为14.4%，低于克唑替尼组的35.5%。
洛拉替尼同样报告了优秀的颅内疗效数据。CROWN研究于2022 AACR大会公布的数据显示[5]，对于基线存在脑转移的患者，洛拉替尼的至颅内进展时间（TTP）优于克唑替尼（NR vs. 7.3个月，HR 0.10），对于基线无脑转移的患者，洛拉替尼也显示出极其优秀的颅内进展预防能力（NR vs. 30.8个月，HR 0.02）。不过，值得关注的仍是洛拉替尼的安全性问题，在2023 ESMO大会上公布的患者报告结局（PROs）数据中[6]，对于基线不存在脑转移的患者，随着治疗周期的增加，患者的认知功能评分出现了恶化（-2.7至-6.6）。虽然洛拉替尼在疗效方面的表现十分优秀，但是对于发病年龄较为年轻的患者，需权衡其可能带来的中枢神经不良事件，用药前临床医生应将可能性提前告知患者，并进行全程管理，保障患者的治疗获益，使其可成功回归社会生活。
ALINA研究取得突破性成果，期待围术期靶向治疗更多探索
薛艳峰教授：晚期患者对ALK-TKI具有卓越的应答性，且安全可控，同时提示了ALK-TKI在早期肺癌患者辅助治疗领域的应用潜力。经根治性切除并接受术后辅助化疗的早期患者仍然有较高的复发风险，因此研究者开展了围术期靶向治疗的探索。
例如针对早期ALK+ NSCLC患者的国际多中心、开放标签、随机、III期ALINA研究，该研究中纳入了不少中国患者，中国研究者同样为该研究设计作出了贡献。该研究旨在探索阿来替尼对比含铂化疗辅助治疗早期ALK+ NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入IB（≥4cm）-IIIA期（按UICC/AJCC第七版标准）成功接受手术切除的ECOG 0/1的ALK+NSCLC成年患者，按1:1随机接受阿来替尼（600mg，BID，PO）或含铂化疗（21天一疗程，4疗程，IV）作为辅助治疗，治疗时间至多2年，或至疾病复发、不可耐受或撤回知情。主要研究终点为研究者评估的无病生存期（DFS，首先在II-IIIA期患者中检验，后拓展至ITT人群），其他终点包括CNS-DFS、OS及安全性。
2023 ESMO大会报告的数据显示[7]，数据截至2023年6月，总计257例患者纳入随机化（阿来替尼组：n=130例，化疗组：n=127例），两组间基线状态整体平衡。阿来替尼组和化疗组的中位随访时间分别为27.9个月和27.8个月。研究显示，无论在II-IIIA期患者还是意向治疗（ITT）人群（IB-IIIA期）中，阿来替尼组相比化疗组患者都观察到显著的DFS获益（II-IIIA期：HR 0.24；95%CI 0.13-0.45；P＜0.0001；IB-IIIA期：HR 0.24；95%CI 0.13-0.43；P＜0.0001）。此外，研究同时显示出阿来替尼具有较好的颅内疗效，在ITT人群中，观察到阿来替尼组具有临床意义的CNS-DFS获益（HR 0.22；95%CI 0.08-0.58），降低了78%的颅内进展风险。可见，阿来替尼延续了其在ALEX研究和ALESIA研究中的优秀疗效表现，同时可在术后辅助治疗中为患者带来卓越的全身及颅内疗效。
此前在临床实践中，我们观察到很多晚期患者持续用药超过5年，仍然可保持很好的缓解和安全性，一些患者出现由家人陪伴复查到独自复查，再到复查间隔延长的转变，且治疗过程中没有出现影响生活质量的不良事件。而ALINA研究显示，针对基础状况更好的、术后早期患者，疗效和安全性表现同样出色，阿来替尼用药接近两年与接受仅2个月化疗的总体安全性接近，两组3/4级不良事件（AEs）的发生率分别为30%和31%，未观察到新的安全性信号。
这项研究使得阿来替尼成为首个在ALK阳性早期NSCLC患者中对比化疗显示出辅助治疗获益的ALK-TKI，将有望成为首个获批适用于早期NSCLC术后辅助治疗的ALK-TKI。该研究的成功并不令人意外，基于ALK-TKI在晚期NSCLC治疗中的巨大成功和经验，其在辅助治疗中的获益几乎可以想象，而ALINA研究的成功也进一步提示对于早期NSCLC患者，多学科综合诊疗模式的重要性，对于外科医生而言，围术期的治疗选择正在越发丰富，早期患者因此有了更多可选择方案。
此前在ADAURA研究中，针对IB-IIIA期的EGFR突变NSCLC患者，奥希替尼辅助治疗带来了较好的DFS、OS获益和安全性[8]，而本次ALINA研究同样取得了卓越的疗效和安全性。期待后续进一步的随访数据更新，以了解阿来替尼辅助治疗的OS获益。随着EGFR之外又一个靶点辅助治疗研究取得成功，可切除NSCLC患者的基因检测也将变得更为重要。此前该类患者术前、术后基因检测的普及度并不高，而实际上ALK+ NSCLC患者的术后1年复发率并不低仍需更好的治疗。在循证医学证据的指导下，未来更多患者将接受基因检测，以指导术后辅助靶向治疗并从中获益。
ALK阳性患者占比虽然不如EGFR突变发生率高，但考虑到我国的肺癌患者基数大，患者绝对数量较多，其中早期患者同样需要精细化管理，接受精准的辅助靶向治疗可降低术后复发和转移风险。在未来，术后辅助靶向治疗的最佳模式仍有待探索：ALINA研究设置了2年的辅助治疗时间，而ADAURA研究辅助治疗时间为3年——主要是基于此前埃克替尼、厄洛替尼辅助治疗临床研究经验，考虑到2年辅助治疗周期可能不足以达到理想效果。因此在ALK阳性早期患者中，2年辅助治疗是否足够仍有待进一步观察和研究。此外，围术期的临床探索带来很多思考，包括越来越多的“夹心饼“式围术期免疫治疗方案，围术期靶向治疗是否可采取类似模式，这需要未来大型临床研究予以解答。随着ALK-TKI逐步由晚期走向早期，未来的探索方向也更为广阔，期待看到更多ALK-TKI的临床研究数据。
[1] CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）
[2] Mok TSK, et al. Final PFS, updated OS and safety data from the randomized, phase III ALK study of alectinib(ALC) versus crizotinib(CRZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC. ESMO 2019. 1484PD.
[3] Zhou C，et al.Alectinib vs crizotinib in Asian patients with treatment-naïve advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year update from the Phase 3 ALESIA study.ESMO Asia 2022.
[4] Solomon B J, Bauer T M, Mok T S K, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2023, 11(4): 354-366.
[5] Solomon B, Bauer T, Mok T, et al. Abstract CT223: Updated efficacy and safety from the phase 3 CROWN study of first-line lorlatinib vs crizotinib in advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Cancer Research, 2022, 82(12_Supplement): CT223-CT223.
[6] Geoffrey Liu, et al. Updated patient-reported outcomes from the CROWN study: Analyses in first-line ALK+ patients with (w) and without (w/o) baseline brain metastases (BMs) and w or w/o central nervous system adverse events (CNS AEs). 2023 ESMO. 1360P.
[7] Ben J. Solomon, et al. ALINA: Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2023 ESMO. LBA2.
[8] Tsuboi M, Herbst R S, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2023.
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