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【超凡联盟】孙岩教授：免疫当道，精准前行—引领全景胃癌治疗新时代

2023年12月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为胃癌高发国家，我国胃癌新发病例数位居全球第1位，严重危害人们的健康。而且，中国的胃癌发现较晚，多数确诊时已为中晚期。近年来，免疫治疗重塑了胃癌的治疗格局，并为胃癌治疗窗口不断前移提供了新思路。我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗在晚期胃癌领域布局了多项重磅临床研究，并取得了突破性进展，并获得了国际上的认可。

【肿瘤资讯】特邀江苏省肿瘤医院孙岩教授进行专访，畅谈不同时期胃癌的治疗现状及趋势展望。

本期特邀专家—孙岩教授

孙岩教授

副主任医师江苏省肿瘤医院

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会委员

江苏省医学会内科学分会委员

南京医学会肿瘤学分会青年委员会副主任委员

江苏省老年学学会中西医结合诊疗专业委员会常委

江苏省整合医学研究会中西医结合肿瘤治疗专委会常委

江苏省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会委员兼秘书

江苏省抗癌协会胃癌专业委员会青年委员

江苏省肿瘤科医疗质量控制中心秘书

江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会委员

江苏省肿瘤防治联盟食管癌专家委员会委员

南京医学会消化病学分会委员会委员

中华结直肠癌MDT联盟南京分会委员

盘点：局部进展期胃癌的围术期治疗现状及进展

孙岩教授：我国是胃癌大国，目前，手术治疗为局部进展期胃癌的首选治疗方案，但若病情处于局部晚期阶段，则手术切除难度较大且复发率较高。为提高胃癌的根治性切除率、改善预后，国际上广泛开展针对局部进展期胃癌治疗模式的探索。目前主要分为三个方面，分别是：

术后辅助化疗与放化疗

多年前，CLASSIC研究就确立了XELOX方案作为D2根治术后Ⅱ期或Ⅲ期胃癌辅助化疗地位，获得了美国国立癌症综合网络（NCCN）指南及CSCO指南的一致推荐。RESOLVE研究证实了术后辅助化疗中SOX方案不劣于XELOX方案，且SOX新辅助化疗可进一步提高患者的无病生存率，为中国进展期胃癌患者的治疗提供了高级别证据，被中国胃癌诊治专家指南作为Ⅰ级证据录入。对于局部进展期可手术切除的错配修复缺陷或高度微卫星不稳定患者，与术后辅助化疗比较，单纯手术预后效果更佳，2021版的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南将该类型患者单列，且对术后治疗不作推荐，推荐患者参加相关临床研究。根据ARTIST研究和ARTIST-Ⅱ研究结果，可知，对于D2淋巴结清扫术＋两药辅助化疗的基础上，增加放疗不能进一步改善患者生存。

新辅助化疗与放化疗

由于患者单纯手术＋术后化疗，并不能获得满意的无病生存获益，因此在此基础上增加新辅助化疗是否可进一步改善患者的疾病无进展生存情况，目前尚无定论。鉴于多项临床研究结果，新辅助治疗的地位日益提高，得到一致认可。在我国2021版CSCO指南对于cⅡ期或cⅢ期食管胃结合部癌推荐新辅助化疗或新辅助放化疗。对于cⅢ期非食管胃结合部癌推荐新辅助化疗（ⅠB级证据），这部分患者不推荐放疗，新辅助化疗方案推荐为SOX方案（ⅠA级证据）。

围术期靶向与免疫治疗

自进入免疫时代，从后线到一线，免疫治疗都得到了业界的广泛认可。聚焦围术期治疗有多项Ⅲ期临床研究正在进行中，我们期待能早日推动临床实践形成新的治疗标准。已经发布的Ⅱ期临床研究结果显示HER2可能是最具潜力的治疗靶点，免疫治疗的疗效也得到了初步的体现，免疫联合放疗显示出了较好的潜力^[1]。

探索：初始不可切除胃癌的转化治疗方案

孙岩教授：个人认为，在晚期胃癌一线免疫治疗的探索中，自CheckMate-649研究、ORIENT-16研究、RATIONLE 305研究先后问世后，这些研究逐步验证了晚期胃癌一线免疫治疗的疗效和地位。针对潜在可切除胃癌，经转化治疗后顺利行手术治疗是临床的治疗目标。这类患者如何选择化疗方案，抑或是化免结合，需要我们从研究数据出发探寻答案。有可能成为潜在可切除胃癌转化治疗方案的是，RATIONLE 305研究中的替雷利珠单抗联合化疗的治疗方案。替雷利珠单抗联合化疗成为转化治疗方案的原因如下：

其一，从研发角度看，替雷利珠单抗具有优异的药物结构，替雷利珠单抗是我国自主研发的一款人源化IgG4抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体。替雷利珠单抗Fc段经过基因工程改造，能够最大限度地减少与巨噬细胞中的Fc受体结合，最大程度上保留效应性T细胞数量及功能因此抗肿瘤活性更强。同时，替雷利珠单抗的抗体结合片段（Fab段）能特异性结合PD-1，与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相比，其亲和力更高。基于独特的作用机制，替雷利珠单抗显示出其独特的优势；

其二，替雷利珠单抗联合化疗具备强势缩瘤、持续缓解的特性。替雷利珠单抗在晚期胃癌肿瘤治疗方面表现不俗。首先是RATIONALE 205研究共纳入了15例局部晚期食管鳞癌或转移性胃癌/胃食管结合部癌(GC/GEJ)患者，予以替雷利珠单抗+化疗方案一线治疗，显示出持久的生存获益趋势^[2]。在后续开展的纳入来自全球13个国家和地区、141家中心的997例局部晚期不可切除或转移性GC/GEJ患者的III期RATIONALE 305研究也取得了令人欣喜的结果，研究结果显示全人群中位总生存（OS）时间达到了15个月，显著降低了20%的全人群死亡风险。值得注意的是针对治疗意向（ITT）人群的进一步分析中，替雷利珠单抗联合治疗组患者在无疾病进展生存（PFS）改善方面较对照组更显著（6.9 个月 vs. 6.2 个月，HR 0.78，95% CI，0.67, 0.90），且替雷利珠单抗联合治疗组患者具有更显著的客观缓解率（ORR）（47.3% vs.40.5%）, 其中位缓解持续时间（DoR）可达 8.6 个月，这意味着替雷利珠单抗联合化疗为患者带来更长时间的生存同时，有效延缓了疾病进展。强势缩瘤、持续缓解是肿瘤转化治疗方案的特性，因此，替雷利珠单抗联合化疗或可成为初始不可切除胃癌的转化治疗方案。

展望：晚期胃癌精准治疗策略及发展趋势

孙岩教授：胃癌是一种异质性个体差异极大的疾病，预后较差，治疗效果不佳。近年来，随着包括基因组学在内多组学技术的发展，通过深入剖析胃癌的不同分子亚型及内在机制，寻找到胃癌相关的分子靶点及特征，基于此类分子特征研判、开发的靶向或免疫治疗药物，部分已经应用于晚期胃癌的临床治疗。

对于HER2阳性晚期胃癌的治疗，目前基本上还是遵循以HER2为靶点的基础上，联合化疗、免疫或抗体药物偶联物（ADC），同时，紫杉醇＋雷莫西尤单抗依然在二线治疗中发挥着重要作用。HER2阳性晚期胃癌的治疗，需要遵循指南对不同种类的药物进行正确选择与使用，为患者争取到更好的生存时间和生命质量。

至于免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗，虽然无论是在KEYNOTE-062研究还是CheckMate649研究均无法使低PD-L1表达患者的总生存期和肿瘤无进展生存期获益，但是，RATIONALE 305研究却突破了束缚，能够给全人群带来获益。因此，对于晚期胃癌人群，针对性的选择更为广谱的免疫联合治疗，可能能够让更多晚期胃癌患者从中获益。

不论是化疗还是免疫治疗，始终是dMMR／MSI-H这类型晚期胃癌治疗中非常重要的两种有效治疗手段，不过，在胃癌的治疗中仍需注意特殊分子表型的胃癌亚型。此类患者需要通过二代测序技术检测发现和明确^[3]。至于晚期胃癌精准治疗未来的发展趋势，个人认为，一共有两个方向：

其一是加强对现有已知靶点的进一步药物研发和临床研究。主要是在已知靶点的可成药性研究方面，可能更需要期待基础医学以及药学等方面跨学科领域科学家及制药行业的共同努力和探索并取得新突破；

其二是新技术及新方法探索胃癌分子机制及药物筛选的应用。随着人工智能的引入，未来药物研发和过去相比将会极大加速，从而更大、更快、更好的助力抗肿瘤新药的筛选和研发。

参考文献

[1] 李国新，赵丽瑛.局部进展期胃癌围手术期治疗的现状与展望[J].2022，21（3）：327-334.
[2] Xu J, et al. Clin Cancer Res . 2020 Jun 19;clincanres.3561.2019.
[3] 曹晖，赵文毅，赵恩昊.以分子分型为基础的胃癌精准治疗策略及发展趋势[J].中华消化外科杂志，2023，22（10）：1160-1165.

责任编辑：肿瘤资讯- Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕