肝癌侵袭性强且异质性高，发现时多为中晚期且患者预后极差。近年来，随着对肿瘤病因的深入探索，局部治疗、靶向治疗、免疫治疗及多种联合治疗方案的制定打开了肝癌治疗的新局面。“Liver新氏界—肝癌前沿学术沙龙”活动，旨在聚焦国、内外肝癌治疗领域新进展，加强国际肝癌治疗领域热点难点学术交流，孵化新型临床及科研学术视角与观点，以促进疾病领域的发展。本期学术沙龙特邀中外肝癌领域专家，深入交流、求同存异，为未来肝癌研究及诊疗发展提供新思路。【肿瘤资讯】特整理学术活动精粹，以飨读者。
Liver新氏界—指南篇
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“Liver新氏界—指南篇”学术沙龙活动，有幸邀请到了复旦大学附属中山医院孙惠川教授担任主持，日本近畿大学医学院Masatoshi Kudo教授；南京鼓楼医院余德才教授；四川大学华西医院王辛教授；海军军医大学第三附属医院杨田教授共同来做客。Masatoshi Kudo教授对“肝癌国际指南更新要点解读”进行了分享，五位专家共同围绕“如何根据指南制定临床决策、超出指南适应症的人群又该如何抉择”进行了深入探讨。
孙惠川教授：Masatoshi Kudo教授在日本及国际肝癌治疗领域久负盛名，其在临床研究与实践中积累了丰富的独特见解和管理经验。与此同时，近年来我国早、中和进展期肝癌领域研究进展可圈可点，临床试验百花齐放，局部和全身系统治疗策略得以不断优化。本次学术沙龙活动的举办为我们提供了传递肝癌诊疗新思路，探讨领域研究进展的沟通平台，期待各位专家同仁们的积极交流和分享。
Masatoshi Kudo教授： 2020年-2023年间，全球多项肝癌临床指南得以更新。截至目前，世界各地已提出了多种肝癌分期系统，如TNM分期、奥田分期 (Okuda分期)、意大利肝癌分期、日本联合分期 (Japan Integrated Staging，JIS)、巴塞罗那（BCLC）分期和中国肝癌分期 (CNLC) 等。分别纳入了不同的预后评估因素，并在不同的患者群体中得到应用和发展。关于围手术期肝癌治疗进展，2023年更新后的美国肝病研究协会（AASLD）和美国国立综合癌症网络指南（NCCN）均扩大了手术切除适应症，认可部分BCLC B期和C期患者可以接受手术切除[1, 2]。然而，仅15%-30%手术切除率和高达60%-70%的术后5年复发率仍然是制约肝癌患者术后长期预后的主要瓶颈。基于IMbrave050研究结果，AASLD首次推荐肝癌术后辅助治疗[1, 3]。在中期肝癌的创新治疗策略方面，经动脉化疗栓塞（TACE）为CNLC IIb、IIIa期肝癌患者的治疗首选。但目前国际间就高负荷肝癌患者中TACE和系统治疗的疗效优劣性尚有争议。对于部分不适合TACE治疗的中期肝癌患者，一线系统治疗后再序贯TACE治疗或为更优的治疗决策[4, 5]。实现肿瘤的持续性完全缓解的重要性不言而喻，而系统治疗目前仍无法实现病理学上的完全缓解。因此，在获得完全缓解的过程中，增加如TACE等局部治疗是进一步提高患者预后、预防肿瘤复发的一个非常重要的策略。近年来，靶免联合方案已成为不可切除肝癌一线治疗的标准方案。其中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗的优越疗效和良好的安全性已在全球多项研究中得以验证，并已被国际多项权威临床指南以高级别证据推荐等级列为肝癌晚期一线治疗推荐疗法，实现了晚期肝癌治疗新突破[1, 6, 7]。
余德才教授：肝癌领域不断涌现新研究、新技术、新药物，促成了外科手术、局部治疗以及系统治疗多种治疗方法共存的局面，推动了肝癌多学科诊疗模式的发展。当前肝癌免疫联合靶向治疗方案已成为潜在可切除的中晚期肝癌转化治疗的主要方式之一，但还缺乏高级别的循证医学证据以指导肝癌的降期治疗，是未来需要探索的研究方向。其团队开展的对潜在可切除肝癌患者，通过局部TACE联合系统治疗的多联方案转化治疗后行根治性手术，可使患者有更多生存获益。其次，如何筛选肝移植和肝切除术的获益人群亦是未来的研究重点。
王辛教授：目前我国大多数肝癌患者在初诊时已处于中晚期。尽管目前肝癌的局部治疗和系统治疗已取得重大进展，但实际临床应用中常会面临到全身多发转移、高肿瘤负荷或无法耐受系统治疗等基线情况极差的患者。针对这类患者人群，如何制定转化治疗方案或使其也可从靶免联合等新型治疗方案中实现治疗获益仍是一项充满艰巨性的挑战。此外，在为不同患者人群制定治疗方案时，不仅要考虑抗肿瘤治疗疗效，还应考虑肝功能情况。因此在临床实际操作中，还需要我们不断摸索，并根据患者个体情况量体裁衣，制定更加合理的个体化治疗。
杨田教授：临床指南推荐和临床实践应为相互促进、互为补充的关系。如何通过在临床实践中进一步探索并界定潜在可切除的肝癌患者人群，或可为我国的原发性肝癌指南提供高级别的循证医学证据，将改变现有的治疗模式，进而扩大获益人群。
Masatoshi Kudo教授：在日本，中期肝癌目前的治疗现状呈现出非常快的进展。中期HCC的治疗目标是肿瘤缩小和治愈，手术切除仍为治疗基石。局部和系统治疗相结合的策略可进一步提升患者手术率。因此，适合使用TACE治疗的患者可采用TACE治疗后序贯系统治疗；对于不适合使用TACE治疗的中期HCC患者也有新型治疗策略，可在前期使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗进行转化治疗，再选择性使用TACE治疗。相较欧美国家，目前亚洲在TACE等局部治疗联合系统治疗上取得了显著进展，或可在未来进一步影响全球的中期肝癌治疗方案制定。
孙惠川教授：基于我们亚洲肝癌治疗领域丰富的临床经验所提供的局部联合系统治疗方案，或可为全球其他地区的BCLC B期和C期患者治疗策略提供更高级别的循证医学证据，并进一步提高此类患者人群的手术切除率，改善患者预后，并或将实现治愈的可能。
Liver新氏界—研究篇
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“Liver新氏界—研究篇”学术沙龙活动，有幸邀请到了四川大学华西医院文天夫教授担任主持，香港中文大学医学院Stephen L. Chan（陈林）教授；浙江省台州医院张法标教授；复旦大学附属中山医院陈漪教授；郑州大学第一附属医院何炜教授共同来做客。陈林教授对“阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在肝癌领域的研究布局”进行了分享，五位专家共同围绕“阿替利珠单抗在肝癌领域还有哪些可以探索的方向”进行了深入探讨。
陈林教授：近年来尽管新进展、新药物不断涌现，但在晚期肝癌的治疗领域，全球多项Ⅲ期临床研究均以失败告终。治疗晚期肝癌的探索之旅可谓是历经坎坷。直至2019年，全球首个获得成功的Ⅲ期肝癌免疫联合疗法研究---IMbrave150研究横空出世，其最初数据已于ESMO-ASIA 2019主席会议上发表。IMbrave150研究最新公布的数据显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“Atezo+Bev”）方案的总生存期（OS）和无进展生存期 (PFS) 两个主要研究终点全面取得显著统计学意义和深远临床意义；使患者的死亡风险降低34% （HR=0.66, 95%CI: 0.52-0.85）[8]。突破了既往研究疗效受限的瓶颈，开启了肝癌免疫治疗时代新篇章，堪称历史里程碑事件。基于这一研究结果，“Atezo+Bev”方案被迅速写入ASCO、NCCN、CNLC、ESMO 和AASLD等一系列国内外诊疗权威指南，并成为国际各大指南一致推荐的一线治疗优选方案。近期于ASCO 2023年会上发表的Ib/II期MORPHEUS-liver研究结果表明，在肝癌一线治疗方案“Atezo+Bev”的组合中加入Tiragolumab(TIGIT抑制, Tira)，可将不可切除或转移性肝细胞癌患者的客观缓解率（ORR）提高到42.5%，mPFS延长到11.1个月[9]。进一步提高了肝癌患者的治疗获益。目前正在开展的Ⅲ期IMbrave 152/SKYSCRAPER-14研究将会进一步证实Atezo+Bev+Tira的疗效。除此之外，“Atezo+Bev”方案一线治疗进展后如何选择二线治疗方案也是临床关注的重点之一。瑞格非尼、卡博替尼、仑伐替尼、索拉替尼和阿帕替尼等均是潜在的治疗选择。为进一步解答这一问题，多项相关研究正在如火如荼地开展中。其中，IMbrave 251研究旨在探索“Atezo+Bev”治疗进展后继续使用阿替利珠单抗+TKI的疗效。其团队联合韩国医学中心开展的基于卡博替尼联合治疗的II期研究结果也已于12月在ESMO Asia 2023年会上公布，期待日后有机会与各位作进一步交流。在早期肝癌治疗领域，TALENTop 研究则正在探索“Atezo+Bev”方案在肝癌转化治疗中的应用前景，以期进一步提高肝癌患者的手术切除率[10]。全球性、开放性、Ⅲ期IMbrave050研究，旨在评估“Atezo+Bev”作为辅助治疗相比主动监测在根治性切除或消融术后伴有高复发风险HCC患者中的疗效和安全性。结果表明，与主动监测相比，“Atezo+Bev”辅助治疗与无复发生存期（RFS）显著改善相关，疾病复发或死亡风险降低了28%（HR=0.72,95%CI:0.53–0.98）。IMbrave050是第一个报告阳性结果的肝癌辅助治疗Ⅲ期研究,首次证实了肝癌辅助治疗的意义，这一研究的结果为阿替利珠单抗和贝伐珠单抗在高复发风险患者中的应用提供了前景[11]。此外，TACE是全球中期肝癌的标准治疗，而随着免疫时代的到来，TACE与靶免联合治疗已成为肝癌治疗的新方向。相信随着肝癌研究的持续开展和深入探索，“Atezo+Bev”和在其基础上延伸的多种联合治疗方案或将贯穿于肝癌的全程治疗管理中，并进一步改善患者的远期治疗获益。
张法标教授：“Atezo+Bev”联合方案在临床实践中可显著改善中晚期肝癌患者的预后，多数患者可实现降期治疗。然而此时患者通常拒绝进行手术切除，而希望继续行系统治疗。如何更好地为患者制定更合理的治疗策略是目前临床中亟待解决的问题。此外，基于肝癌的生物学特异性，个性化新生抗原疫苗的发展及应用也是其团队未来希望深入研究的领域。
陈漪教授：“Atezo+Bev”联合方案显著改善了肝癌患者的生存获益，但仍有大量未满足的治疗需求。正在进行的IMbrave251研究评估了阿替利珠单抗+仑伐替尼/索拉非尼或索拉非尼/仑伐替尼在阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗进展后的疗效。此外，其他正在进行的研究评估了ICI治疗进展后使用单药TKI的疗效和安全性，其最终结果令人极为期待。针对不能从一种ICI联合治疗中获益的患者，是否可以尝试另一种ICI联合治疗方案也需要在未来开展的临床研究中得以回答。
何炜教授：近年来，肝癌治疗领域抗肿瘤药物发展迅速，患者的系统治疗选择方案日益增多。然而尽管药物不断丰富，但肝癌患者基线状态各异，且肿瘤治疗是一项长期过程，如何根据患者的个体情况制定适宜的治疗策略仍是临床实践中的难点。我们希望可有循证证据级别高的治疗方案以指导临床实践。通过标准化、规范化和精准化治疗进而全面提升肝癌患者的疗效获益。
陈林教授：对于转化成功后却不愿意进行手术切除的患者，序贯放化疗治疗策略或可为备选。但从其个人临床治疗经验而言，根治性切除后再联合辅助治疗可更好地改善患者的远期治疗获益。因此，对于满足手术条件的肝癌患者，手术切除仍为治疗首选。而针对一线靶向治疗进展后，肝癌二线治疗的排兵布阵是目前临床研究的一大热点。总体而言，不仅在患者个体、经治背景、和肿瘤进展情况均存在差异性，而且不同方案的耐药机制理论上亦不尽相同。因此，二线治疗策略的制定应需结合患者的一线治疗背景（如是否已出现继发性耐药）及当前患者的疾病进展状况进行综合考量。此外，需要指出的是，我们在学习、理解和应用肝癌领域公布的相关前沿进展时，除了关注研究主要和次要研究终点外，还应谨慎判断该研究的对照组研究及入组人群特征等内容。因为很多前瞻性研究尽管循证医学等级较高，但其入排标准无法覆盖真实世界患者的复杂状况。只有通过更全面且透彻的深入理解，才可更好地指导我们在真实世界中制定诊疗方案。因此对于还在进行中的研究我们还需要谨慎观察，等待其最终结果的公布。同时， MORPHEUS-liver研究中的“Tira”可能与免疫疗法有协同作用，因此，与“Atezo+Bev”相比，“Atezo+Bev+Tira”并未增加患者的安全风险，甚至表现更好，但仍有待于进一步研究证实。两药或三药的联合治疗方案正逐步优化肝癌的治疗策略，但其协同作用在提高肿瘤控制率的同时也增加了患者身体其他组织、器官的毒性风险。因此疗效更好且毒性更低的新型治疗药物包括肝癌抗原疫苗的研发是我们未来研究的重点方向。
文天夫教授：陈林教授通过其全面而概要的报告与我们分享了“Atezo+Bev”联合方案在早期、中期和晚期肝癌治疗中的新型治疗方案的探索与布局。其中，Tiragolumab(TIGIT抑制剂)的加入为进展期肝癌治疗策略的改进提供了新的思路，也为“Atezo+Bev”联合方案在肝癌全程管理中的应用带来了新的启发。期待在未来开展更多的研究合作以增进学术互动交流。
Liver新氏界—进展篇
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“Liver新氏界—进展篇”学术沙龙活动，有幸邀请到了浙江大学医学院附属四院唐喆教授担任主持，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）刘连新教授；中国医药大学附属医院赖学洲教授（中国台湾）；南京医科大学第一附属医院吴晓峰教授；山东省肿瘤医院赵磊教授共同来做客。刘连新教授以“2023肝细胞癌治疗新进展年终盘点”为题作专题报告，五位专家共同围绕“2023年肝癌治疗新进展有哪些是可以改变临床实践的”进行了深入探讨。
刘连新教授：近年来，尽管对于肝癌围术期的治疗探索不断深入，但仍面临一些问题与挑战，例如已报道的转化治疗方案的转化率和患者长期生存有待提高、新辅助治疗对于可手术患者的获益有待确证、辅助治疗缺乏有力的研究证据等。在转化治疗方面，START-FIT试验证实系统治疗与TACE和SBRT联合为不适合根治性治疗的HCC患者提供一种潜在的治疗策略。长期随访结果表现出了有前景的转化率，达到55%（18/33），中位OS为30.3个月[12]。但另一项倾向评分匹配研究却显示，转化治疗虽然能延长OS和RFS，但会增加严重肝切除术后肝衰竭(sPHLF)的风险[13]。新辅助治疗方面，肝切除术前应用FOLFOX-HAIC新辅助治疗可显著改善超出米兰标准的可切除BCLC A/B期肝癌患者的生存获益[14]。IMbrave050研究是首个在肝癌辅助治疗领域获得阳性结果的前瞻性、大规模、全球多中心的III期临床研究，结果证实了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“Atezo+Bev”）方案治疗可显著延长根治性切除或消融术后高复发风险肝癌患者的无复发生存期，并确立了“Atezo+Bev”方案作为高复发风险肝癌患者的辅助治疗新标准[15]。针对我国中期肝癌患者的治疗，TACE是最常用的介入治疗手段。然而由于中期肝癌的高度异质性，有相当一部分患者TACE治疗的预后不佳。REPLACEMENT研究显示 “Atezo+Bev”治疗方案在超出“up to seven”标准的中期肝癌患者中PFS达9.1个月，ORR 45.9%，可以显著改善患者的预后[16]。日本一项对于不适合TACE的中期HCC的概念验证研究也证实了Atezo+Bev±根治性治疗可以使35%的患者达到临床CR(根据mRECIST的CR，3个肿瘤标志物恢复正常)、23%的患者达到无药、无复发状态[17]。在晚期肝癌靶免治疗百花齐放的时代背景下，如何进一步提高疗效和保障患者用药安全性及生活质量是目前研究的重点内容。MORPHEUS-Liver研究表明阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗基础上增加Tiragolumab (TIGIT抑制剂) 用于uHCC一线治疗具有良好的安全性和较强的抗肿瘤活性，其III期研究IMbrave152/SKYSCRAPER-14研究也正在进行中，或可成为uHCC一线治疗的新选择。然而，同为靶免联合TIGIT单抗方案，针对欧司铂利单抗(TIGIT抑制剂)+替雷利珠单抗（PD-1抑制剂）+BAT1706(贝伐珠单抗生物类似物)一线治疗HCC的AdvanTIG-206研究却未能获得阳性结果，令人深思。靶免联合介入、系统治疗+SBRT的治疗模式也初现疗效。在肝癌一线治疗进入靶免时代的今天，二线治疗该如何选择仍是困惑临床医生的问题，真实世界研究及IMbrave150研究的事后分析表明，“Atezo+Bev”一线治疗进展后继续TKI±ICI可持续获益，探索阿替利珠单抗跨线治疗的III期IMbrave 251研究也正在进行中。值得强调的是，肝癌由于其异质性及与其他潜在肝脏疾病共存，因此临床治疗极为复杂。尽管靶向、免疫等治疗方式显著改善了患者的预后，但大多数晚期肝癌患者仍无法从既有的治疗方案中获得持久的疗效。因此，我们迫切需要预测性生物标志物以进一步提高患者的远期疗效。其中，多组学数据集综合聚类的相关分子生物标记物有望预测晚期肝癌患者免疫治疗的疗效；个体化ctDNA监测对肝癌的复发评估和治疗应答评估具有重要的指导价值，值得我们未来开展研究以深入探索其应用价值。
赖学洲教授：手术治疗是肝癌患者获得长期生存获益的重要治疗手段。然而对于确诊时已失去手术治疗机会的患者，可通过系统性治疗和局部治疗等转化治疗手段，使肿瘤缩小、降期，从而获得手术切除的机会。对于晚期肝癌患者，“Atezo+Bev”治疗方案是临床实践中的一线治疗首选，尤其是对于既往接受过手术或局部治疗等具有高危复发风险的患者，“Atezo+Bev”治疗方案可明显提升患者的预后，也为肝癌的临床实践带来了新的启发。
吴晓峰教授：IMbrave 050研究是典型的随机对照、多中心、全球性临床III期关键性研究，且专门面向根治性治疗后高复发风险的肝癌患者群体，“Atezo+Bev”治疗方案作为首个有效延长晚期肝癌患者生存的免疫联合治疗方案，真正引领肝癌治疗迈入了免疫治疗的新时代。我们期待未来更多开创性临床研究将不断为肝癌的治疗提供高级别循证医学证据，不断补充和丰富肝癌诊疗指南内容，进而更好地指导临床实践，改善肝癌患者的远期获益。
赵磊教授：系统治疗的蓬勃发展开创了肝癌治疗的新纪元，不断改写着肝癌治疗指南和临床实践。我们非常期待正在进行中或将要开展的多项研究探索将进一步地实现肝癌患者的全程管理，为患者带来更多的治疗选择和更佳生存获益和更优质的治疗体验。
唐喆教授：刘连新教授回顾并盘点了2023年围手术期、中期和晚期肝癌治疗及生物标志物探索领域的多项重要研究和前沿进展。以“Atezo+Bev”治疗方案为代表的肝癌辅助治疗及其临床研究如雨后春笋，展现出充满希望的治疗前景，极大地推动了肝癌的精准化历程。多位教授们亦畅所欲言，在互动探讨中闪耀出的真知灼见和透彻分析，为我们未来在肝癌领域的探索提供了新视野和新启迪。
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