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陈敏山教授：祝贺百泽安®再添肝癌一线适应症，开启中国肝癌免疫治疗新格局

2024年01月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年1月2日，基于RATIONALE-301研究的亮眼结果^[1]，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准百济神州自主研发的免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗（商品名:百泽安^®）适用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。至此，替雷利珠单抗成为全球唯一单药获批HCC一线适应症的PD-1抑制剂，有望成为肝癌治疗中潜在的联合首选药物，实力开启中国肝癌免疫治疗新格局！【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授，解析替雷利珠单抗肝癌一线适应证获批背后的循证之路。

陈敏山

教授

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任
中山大学肝癌研究所所长
中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌工作委员会副主任委员
广东省医学会肝癌分会前任主任委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员
中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员
中华医学会肝病学分会肝癌学组委员
中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员

结构优化，匠心独运
奠定肝癌治疗强效安全基石

陈敏山教授：肝癌起病隐匿，大部分患者在初诊时即为晚期，失去手术机会且整体预后较差。对于原发性肝癌来说，由于肿瘤特异性较高、肝脏背景疾病差异大、病人体征和经济情况等方面的不同，肝癌治疗往往表现出明显的异质性[2]，因此肝癌全线治疗亟需强效、安全、且能有效满足临床多样化治疗需求的方案，造福广大肝癌患者。

近年来，免疫检查点抑制剂在晚期肝癌治疗探索中不断推进并取得了突破性进展。由百济神州自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗凭借一贯的卓越疗效和良好安全性备受关注，截至目前已在非小细胞肺癌（NSCLC）、肝细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、食管鳞状细胞癌（ESCC）、鼻咽癌、胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌等瘤种中获批12项适应症。替雷利珠单抗是一种人源化的PD-1单抗，相比其他PD-1单抗具有两大结构优越性：其一是替雷利珠单抗的Fc段经过基因工程的改构，当其在与巨噬细胞的Fcγ受体结合时，能够消除抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），从而降低T细胞的耗竭，加强细胞免疫功能；尤其在肝脏等富含巨噬细胞脏器中，替雷利珠单抗对于T细胞激活作用明显，具有更好的抗瘤效应^[3]。其二是替雷利珠单抗的Fab段与PD-1分子结合的亲和力非常强，解离速度却缓慢，能够保持对PD-1的高亲和力和低解离速率，激活体内杀伤肿瘤的作用。

这些结构优越性助力替雷利珠单抗在多项肝癌研究中的优异表现。基于RATIONALE-208[^4]及RATIONALE -301两项全球注册临床研究，替雷利珠单抗成为唯一凭借全球注册临床研究，获批晚期肝癌系统治疗全线适应症的PD-1单抗。同时，作为目前肝癌领域对经治方案报销限制最少的PD-1单抗，替雷利珠单抗可惠及更多肝癌患者，成为肝癌免疫治疗优选方案。

强效安全，一线获批
替雷利珠单抗谱写肝癌免疫治疗新篇章

陈敏山教授：RATIONALE-301研究是一项以中国研究者主导的、全球多中心的Ⅲ期随机对照研究，其研究结果于2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以重磅研究 (LBA)形式口头汇报^[1]，并于2023年9月由JAMA ONCOLOLY杂志收录^[5^]。研究入组了来自亚洲、欧美等11个国家（地区）共计674例不可切除的HCC患者。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗单药一线治疗HCC无论是在长期生存、近期疗效以及持久性方面，均有亮眼表现。

在主要终点方面，替雷利珠单抗组与索拉非尼组的中位总生存（OS）分别为15.9个月和14.1个月（HR=0.85，P=0.0398），为患者带来长期生存获益。关键次要终点方面，由独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）达14.3%，将近索拉非尼组（5.4%）的3倍之高，且完全缓解（CR）率是索拉非尼组的近10倍（2.9% vs 0.3%）。替雷利珠单抗体现出显著的缩瘤效果，有效降低肿瘤负荷，为患者带来更长生存。同时，替雷利珠单抗的中位缓解持续时间（DoR）为36.1个月，意味着一旦获得肿瘤缓解，疗效持久，延迟肝癌患者疾病进展风险，这一数据在目前国内外HCC一线治疗研究中优势显著。保证疗效的同时，替雷利珠单抗体现了一贯的安全性优势。替雷利珠单抗与索拉非尼相比≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较低 (22.2% vs 53.4%)，具有更好的耐受性。

此外，对于肝癌一线治疗，治疗方案对于患者生活质量的影响也是重要疗效评估指标。2023年ASCO GI大会，RATIONALE-301研究健康相关生活质量（HRQoL）分析^[6]显示，接受替雷利珠单抗一线治疗的肝癌患者比接受索拉非尼的患者具有更好的HRQoL结果，尤其是在疲劳和身体机能方面。HRQoL结果以及既往发布的总生存期、缓解率及安全性的结果均支持替雷利珠单抗作为晚期肝癌一线治疗优选。

RATIONALE-301研究充分证实替雷利珠单抗一线治疗晚期肝癌具有强效、安全的临床获益，助推晚期肝癌一线治疗适应症成功获批！填补了目前临床上晚期肝癌患者未被满足的迫切需求，同时丰富了肝癌患者免疫治疗选择，对改善肝癌患者的生存期以及生活质量意义重大，标志着替雷利珠单抗将开启肝癌免疫治疗新篇章。

全线获批，国际认证
替雷利珠单抗成联合治疗优选搭档

陈敏山教授：免疫联合治疗已然成为肝癌系统治疗策略优化的重要方向之一。替雷利珠单抗是唯一凭借全球注册临床研究，获批晚期肝癌系统治疗全线适应症的PD-1单抗。作为全球唯一单药获批HCC一线适应症的PD-1抑制剂，替雷利珠单抗可作为潜在的联合治疗首选药物，进一步满足中国肝癌患者多样化临床治疗需求，为医生规范化用药保驾护航。

目前，替雷利珠单抗在肝癌联合策略优化中进行了广泛积极地探索，为临床联合治疗的探索打下坚实基础：

双联模式：我国多中心Ⅱ期BGB-A317-211研究显示,替雷利珠单抗联合TKI一线治疗晚期HCC的强效、安全^[7]，替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除HCC患者的ORR为38.7%，疾病控制率（DCR）高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月，≥3级TRAEs仅28.1%。另一项研究显示替雷利珠单抗+安罗替尼联合方案能使ORR达32%，DCR达72%，mPFS延长至11.8个月 ^[8]。此外，真实世界研究^[9]数据显示替雷利珠单抗联合TKIs方案一线治疗肝癌患者的ORR达47.7%且DCR达84.1%。
三联模式：多项研究证实，肝癌一线治疗中，替雷利珠单抗联合靶向+局部治疗有望协同增效。替雷利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案ORR可达71.1%^[10]，进一步提升缩瘤效果。同时回顾性研究^[11]提示，HAIC+替雷利珠单抗+仑伐替尼±TAE联合治疗方案在治疗伴门静脉癌栓（PVTT）及肿瘤负荷大的不可切除肝癌中展示出良好疗效及安全性。总之，多项研究证实免疫+靶向+介入三联治疗uHCC获益良好，值得进一步探索。

晚期肝癌治疗中，不论是靶免双联模式还是联合局部治疗的三联模式探索均处于快速进展阶段。本次替雷利珠单抗肝癌一线适应症的获批，使其成为未来肝癌一线、后线联合治疗策略优化中免疫治疗优选。目前，替雷利珠单抗是肝癌领域中对经治方案限定最少、可报销范围最广泛的PD-1单抗，极大地增加了药物可及性。相信替雷利珠单抗晚期肝癌一线治疗适应症将会尽早纳入医保，更好地惠及更多中国肝癌患者。

近期，欧盟委员会（EC）已批准替雷利珠单抗用于经治晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，同时美国食品药品监督管理局（FDA）已受理用于一线晚期ESCC患者的上市许可申请。这不仅是中国自主创新药物研发进程中的重要成果,更是民族制药业在世界舞台上绽放光彩的时刻。这一喜讯将替雷利珠单抗进一步推向国际舞台，对于全球肿瘤患者而言是一重大里程碑时刻。未来，我们也期待替雷利珠单抗这一强效安全且极具用药灵活性的免疫治疗不断扩宽其价值，将有望为全球肝癌患者带来全线获益，为其带来生存期与生活质量的全面提升。

参考文献

[1] Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[2] 蔡建强,毕新宇.进一步重视原发性肝癌的个体化治疗[J].外科理论与实践,2010,15(03):217-219.DOI:10.16139/j.1007-9610.2010.03.018.
[3] Li et al. J Transl Med (2017) 15:37Xiaoran Wu,et al. 2017 AACR Abr.5626
[4] Ghassan A. 2021 WCGIC. Oral.
[5] Qin S, Kudo M, Meyer T, et al. Tislelizumab vs Sorafenib as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Phase 3 Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2023 Oct 5]. JAMA Oncol. 2023;e234003.
[6] Richard S. Finn，et al. 2023 ASCO GI. Abstract 495.
[7] Minshan Chen, et al.2022 ESMO IO. Abstract 165P.
[8] Shixue, L. et al. 2023 ASCO GI. Abstract 576.
[9] Wang, L. et al. 2022 ESMO IO. Abstract 141P.
[10] Nong, X. et al. 2022 ESMO. Abstract 717P.
[11] GUO,W.et al. 2022 ESMO IO. Abstract 88P.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

2024年01月03日

颜昕

漳州市医院 | 大肠外科

州自主研发的免疫检查点抑制剂替雷