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方兴未艾 | 欧阳取长教授：艾立布林联合安罗替尼疗效明确，为HER2阴性乳腺癌提供新选择

2023年12月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HER2阴性乳腺癌占全部乳腺癌的70%-80%^[1]，虽然以蒽环或紫杉类为基础的化疗方案可用于乳腺癌的治疗，但对于既往接受过多种方案治疗且后续选择有限的HER2阴性患者来说，仍存在较大未满足的治疗需求。近期，由湖南省肿瘤医院欧阳取长教授和刘莉萍教授带领团队开展的一项艾立布林 vs 艾立布林联合安罗替尼治疗HER2阴性局部晚期/转移性乳腺癌的研究（Empathy研究）在ESMO OPEN在线发表，艾立布林联合安罗替尼治疗HER2阴性局部晚期/转移性乳腺癌展现出良好的治疗潜力^[2]。【肿瘤资讯】特邀研究作者湖南省肿瘤医院的欧阳取长教授对该研究细节以及主要结果进行深度解读。

欧阳取长教授

主任医师

湖南省肿瘤医院乳腺内科主任，医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员
《中华肿瘤杂志》通讯编委
Journal of Clinical Oncology中文版编委
《肿瘤药学》副主编

点击观看完整采访视频

多线治疗后HER2阴性乳腺癌

亟需探索新方案延长生存

欧阳取长教授：Empathy研究名称是根据研究名字的英文缩写而来的，单词本意有共情、关爱患者意思，起这个名字也是寓意研究能给晚期转移性乳腺癌患者带来更多的选择和希望。研究的开展主要是鉴于目前乳腺癌已超越肺癌成为全球发病率第一的恶性肿瘤，其中HER2阴性乳腺癌约占全部乳腺癌的70%-80%。虽然以蒽环或紫杉类为基础的化疗方案可用于乳腺癌的治疗，但对于先前已接受过多种方案治疗且后续选择有限的HER2阴性患者来说，迫切需要新的治疗药物和策略以改善患者治疗效果。既往研究证实，艾立布林联合安罗替尼具有良好的疗效和安全性，但目前仍缺乏相关随机对照试验。因此，我们开展了这项随机对照研究，以探讨艾立布林联合安罗替尼治疗HER-2阴性局部晚期/转移性乳腺癌的有效性和安全性，并对常见生物标志物的潜在预测价值进行评估。

Empathy研究疗效确切

为后线治疗患者带来更多选择

欧阳取长教授：该研究共纳入80名的患者，按照1:1的比例随机给予艾立布林单药（1.4 mg/m2，静脉滴注，第1天和第8天），或艾立布林联合安罗替尼治疗（10或12 mg，口服，每天1次，连续14天），21天为一个周期。结果显示，艾立布林联合安罗替尼组中位PFS明显优于单药组，ORR和DCR亦较高，ORR为52.5%，DCR为92.5%。亚组分析显示年轻（<50岁）、一般状态较好（ECOG评分0分）、疾病负荷较重（内脏转移）、后线（≥4线化疗）以及三阴性乳腺癌、HER2低表达患者可从艾立布林+安罗替尼治疗中获益更多。

安全性方面，艾立布林单药组治疗后不良事件发生率为97.5%，艾立布林联合治疗组为100%。两组患者3-4级AE的发生率均为50.0%，其中最常见的是中性粒细胞减少症（单药组n=15，37.5%，联合治疗组n=15，37.5%）、白细胞减少症（单药组n=6，15.0%，联合治疗组n=6，15.0%）和天冬氨酸转氨酶升高（n=3，7.5%，联合治疗组n=7，17.5%）。在80例患者中，只有1例患者停止治疗（艾立布林单药组）。无AE相关的死亡。

该研究是中国晚期HER2阴性乳腺癌患者使用艾立布林+安罗替尼的第一个随机临床试验，对于既往多线治疗的患者，仍然可以从艾立布林联合抗血管生成药物治疗中获得显著获益，且总体安全性良好，有望进一步丰富晚期一线乳腺癌治疗格局，同时也为多线治疗患者后线治疗带来更多获益。

展望未来，以艾立布林为基础的联合方案

助力实现乳腺癌精准治疗

欧阳取长教授：该研究的用药方案是艾立布林联合抗血管生成药物安罗替尼。作为一种新型的非紫杉类微管蛋白抑制剂，艾立布林具有与紫杉类和长春花碱类微管蛋白不同的作用机制。在微管作用机制方面，艾立布林具备独特微管结合位点，可结合到微管蛋白的正极（+），抑制微管生长但不抑制微管缩短，抑制微管动力学，从而导致有丝分裂纺锤体或大量微管损伤，诱导细胞周期阻滞，进而触发细胞凋亡，使得艾立布林在紫杉类药物耐药后的患者中仍然有效。

另外，艾立布林还是一种肿瘤微环境调节剂。一方面可诱导肿瘤血管重塑，改善肿瘤核心区域缺氧和血液灌注，增加抗肿瘤药物灌注，提升药物的抗肿瘤活性，与抗HER2药物、抗VEGF药物、化疗药物有良好的协同作用，达到1+1＞2的增效作用。另一方面，艾立布林有逆转上皮间质转化（EMT）的作用，艾立布林可排斥间质表型并促进上皮表型，逆转EMT，将残留的肿瘤细胞转变为不易迁移与侵袭的肿瘤细胞，降低肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，提高生存率。最后，艾立布林还可改善免疫微环境，促进免疫细胞浸润，降低Foxp3表达，增加CD8+T细胞表达。其中Foxp3会抑制其他细胞的免疫应答能力，CD8+T细胞可提供长期免疫监视能力。

而安罗替尼作为抗血管生成药物，对于肿瘤血管基质，肿瘤细胞以及肿瘤微环境都具有调控的功能。对肿瘤血管基质的调控上来说，肿瘤血管网络的混乱会导致血管渗漏，组织间质液压升高，血流灌注不充分，药物递送困难和组织持续性缺氧。抗血管生成药物可抑制血管新生，促进血管正常化，改善肿瘤血液灌注，增加肿瘤组织中的药物分布；从一些基础研究中也能看到抗血管生成药物能促进化疗或免疫药物在肿瘤组织中的分布，达到一个协同增效的作用。

近年来，随着研究的深入，艾立布林从单药应用逐渐走向联合。目前，艾立布林与抗血管生成、免疫等药物联合使用均显示出较好的生存获益。NATURE Communications发布的一项研究显示^[3]，艾立布林+抗血管生成药物+免疫治疗的“化靶免”组合用于≥2线治疗mTNBC起效快（中位TTR 1.5个月），DCR达到87.0%，疗效持续时间长（DoR 8.6个月），1年OS率达68.3%，且安全性良好。同时，艾立布林联合PARP抑制剂、mTOR抑制剂等其他新型靶向联合方案也已经有相关研究开展。另外，在节拍化疗方面，艾立布林也显示出良好的潜力。相信未来随着更多循证医学证据的支持，艾立布林能为乳腺癌不同阶段的临床治疗带来更多选择。

责任编辑：Elva
排版编辑：Jessica

参考文献

1. Liu B, Yi Z, Guan Y, et al. Molecular landscape of TP53 mutations in breast cancer and their utility for predicting the response to HER targeted therapy in HER2 amplification-positive and HER2 mutation positive amplification-negative patients. Cancer Med. 2022;11:2767-2778.
2. Liu B, Liu L, Ran J, et al. A randomized trial of eribulin monotherapy versus eribulin plus anlotinib in patients with locally recurrent or metastatic breast cancer. ESMO Open. 2023 Jun;8(3):101563.
3. Jieqiong Liu, et al. Multicenter phase II trial of Camrelizumab combined with Apatinib and Eribulin in heavily pretreated patients with advanced triple-negative breast cancer. Nat Commun. 2022 May 31; 13(1): 3011.

2023年12月26日

吴耀禄

延安大学附属医院 | 普通外科

抗血管生成药物可抑制血管新生，促进血管正常化，改善肿瘤血液灌注，增加肿瘤组织中的药物分布；从一些基础研究中也能看到抗血管生成药物能促进化疗或免疫药物在肿瘤组织中的分布，达到一个协同增效的作用