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查小明教授：HPK重塑HER2+乳腺癌治疗格局，延长晚期患者生存，为早期患者带来治愈曙光

2023年12月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤的首位，严重危害妇女的身心健康。根据是否表达ER、PR和HER2，乳腺癌可以被分为多种亚型。HER2+乳腺癌指存在HER2基因扩增或过表达的一类患者，相较于其他亚型，HER2+乳腺癌侵袭性较强、早期易复发转移且预后较差，因此HER2+是乳腺癌预后不良的独立预测因子。然而，自曲妥珠单抗面世以来，这一情况逐步得到改善，抗HER2治疗从无靶向的化疗时代，到曲妥珠单抗联合化疗的时代，再到HP的双靶时代，再进一步迈向HPK的新时代，当今已经稳步走向皮下注射制剂的时代。抗HER2药物的不断更新换代，为HER2+乳腺癌患者的治愈之路奠定了坚实的基础。【肿瘤资讯】特别邀请江苏省人民医院查小明教授为我们解读HPK新时代的乳腺癌全程管理。

HER2+乳腺癌治疗历经5个时代，患者生存期稳步上升

查小明教授：近年来，乳腺癌HER2靶向治疗历经五个时代。在未出现抗HER2治疗的化疗时代，乳腺癌的治疗主要基于术后肿瘤大小、淋巴结转移情况以及ER/PR阳性或阴性进行临床决策。然而，部分患者治疗效果并不理想。自1984年发现HER2基因，1985年在乳腺癌中发现其表达率约为25%~30%，1987年发现HER2+与肿瘤进展较快、易发生淋巴结或血道转移、预后较差等相关，因此1989年研究者开始制备抗HER2鼠源性单克隆抗体，1992年研制了人源化抗HER2单克隆抗体，并随即启动了一系列临床试验，包括NASBP-31、N9831、BCIRG 006、HERA等。其中，使用抗HER2靶向治疗-曲妥珠单抗，通过阻断HER2信号传导通路和ADCC作用，能够使乳腺癌复发风险降低30%，死亡率降低30%，使得该型在所有类型中预后不再最差。以曲妥珠单抗为代表的抗HER2治疗的出现，开辟了乳腺癌生物靶向治疗的新纪元。此后，HP的双靶时代，NeoSphere、PEONY等研究证实在曲妥珠单抗+化疗基础上增加帕妥珠单抗能够提高患者的pCR率，而对高复发风险的HER2+乳腺癌使用双靶治疗，可延长患者的iDFS。接下来的HPK新时代，对于新辅助治疗未达到pCR的患者或者曲妥珠单抗耐药的患者，T-DM1能够进一步提高新辅助治疗的non-pCR率和患者的iDFS。最后，抗HER2治疗的皮下注射时代，能够极大改善患者的依从性，缩短治疗时间、方便患者用药等。总的来说，随着抗HER2治疗药物的日益丰富，HER2+乳腺癌的预后将持续改善。

靶向治疗助力HER2+晚期乳腺癌的走向慢病管理阶段，为早期患者带来治愈曙光

查小明教授：自从曲妥珠单抗问世以来，显著改善了HER2+转移性乳腺癌患者的预后，并极大提高了早期乳腺癌辅助化疗患者的无病生存和总生存。我曾治疗过一例肝脏转移的乳腺癌患者，自2008年初诊以来，患者接受抗HER2治疗后，肝脏转移灶明显缩小，腹水明显减少。然而，由于经济原因，她在仅使用半年的曲妥珠单抗后就停药了。停药后，患者的肝脏转移肿瘤再次增大，随后她再次接受了曲妥珠单抗治疗，病灶得到进一步控制。她的治疗历程从曲妥珠单抗单药治疗到HP双靶治疗再到T-DM1的治疗，历经12年，至今仍生存。因此，我们可以认为HER2阳性乳腺癌已经迈向了慢病管理的发展道路。在抗HER2治疗后，新辅助的pCR率能达到80%~90%，而晚期患者也能够通过靶向治疗使病灶逐步稳定，原发病灶缩小。我们期望，未来能够将HER2阳性早期乳腺癌的pCR率达到100%，让患者避免手术，仅通过新辅助治疗、辅助治疗及解救治疗，生存率不断延长，至少目前已经看到HER2阳性乳腺癌的治愈曙光。

曲帕双靶协同增效，成为指南医保推荐标准治疗

查小明教授：从药物作用机制上来看，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗分别与HER2的不同区域结合，能够同时抑制同源二聚体及异源二聚体的形成，呈现出互补的作用。这两种药物都具有抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），当它们共同作用时，ADCC效应会得以叠加，产生协同作用，进一步增强药物的治疗效果。在新辅助治疗领域，NeoSphere研究结果显示，曲帕双靶联合化疗的病理完全缓解（pCR）率约是单靶方案的两倍。此外，CLEOPATRA研究结果进一步揭示，与曲妥珠单抗单药治疗相比，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合方案能够使HER2+晚期乳腺癌患者的中位总生存期（OS）延长至57.1个月，这是目前HER2+晚期乳腺癌患者所能获得的最长OS获益。目前中位随访8年生存率为37%，按照这一趋势，预计1/3的晚期患者将有望实现10年生存，使晚期乳腺癌的治愈成为可能。因此，帕妥珠单抗的出现，可以说是为曲妥珠单抗的抗HER2治疗增添了强大的助力，对于HER2+乳腺癌的新辅助治疗、辅助治疗和解救治疗，临床建议采用曲帕双靶联合化疗方案，这一方案已经被纳入指南和医保政策。

总结

随着曲妥珠单抗等一系列分子靶向治疗药物的问世，革命性地改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗结局，助力患者走向治愈。目前，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的“妥妥”双靶方案成为HER2阳性乳腺癌治疗的标准方案，为患者构建起从新辅助、术后辅助到晚期治疗的全程管理。而T-DM1的问世在曲帕双靶的基础上进一步改善了乳腺癌患者的生存。

此外，随着曲妥珠单抗皮下制剂的问世，大大缩短了治疗时间，为乳腺癌患者带来了更多的便利，进一步改善了乳腺癌患者的生活质量，提高了治疗的满意度。同时，曲妥珠单抗皮下制剂目前已被纳入国家医保目录，具有重要意义。这不仅增加了药物的可及性，更在很大程度上减轻了患者的经济负担，同时也促进了整个医疗环境的运行效率和灵活性，提升医疗质量，使得我国正式开启乳腺癌便捷治疗的新时代。未来，随着乳腺癌诊疗路径和系统治疗方案的不断更新，皮下剂型的创新将为乳腺癌治疗带来新的理念，为医生和患者带来多重收益，全面赋能乳腺癌诊疗新生态。

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

2023年12月18日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

HPK重塑HER2+乳腺癌治疗格局，延长晚期患者生存