CDK4/6抑制剂改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存预后也随之获得突破性改善。瑞波西利作为我国唯一一个在所有大型III期临床研究中都取得显著OS获益且覆盖全人群（绝经前/围绝经期、绝经后患者）一线治疗的CDK4/6抑制剂，为我国HR+/HER2-晚期乳腺癌带来了曙光和希望。因此，如何进一步为这部分患者实现“药物可及”，让患者“有药用”、“用好药”、“用得起药”是当前临床工作者致力于追求的目标。2023年12月13日，国家医疗保障局公布了2024国家医保目录结果，凯丽隆®（琥珀酸瑞波西利片）成功纳入医保目录，为广大中国乳腺癌患者带来了可及性高、生存获益更优的治疗方案。
值此瑞波西利纳入医保之际，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授，分享瑞波西利为侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来的获益，共展瑞波西利纳入医保后患者美好未来。
复旦大学附属肿瘤医院乳腺及泌尿肿瘤内科 主任、主任医师、硕士生导师
中国临床肿瘤学会CSCO青委会 主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会 常务委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC副主任委员兼秘书长、候任主委、青委主任委员
上海市社会医疗机构协会 肿瘤学分会 乳腺肿瘤多学科专委会 主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
上海市抗癌协会青年理事会 常务理事
高侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗举步维艰，瑞波西利联合方案为其带来一丝曙光
HR阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，是最常见的乳腺癌亚型[1]。内分泌治疗是HR阳性乳腺癌的重要治疗手段，虽然内分泌治疗方案不断优化，但仍有大约50%的晚期患者内分泌一线治疗后无法实现临床获益，出现原发性或继发性耐药，最终导致复发[2]。同时，内脏转移是晚期乳腺癌患者重要的预后不良因素，且晚期乳腺癌发生内脏转移的比例非常高[3]，尤其是疾病快速进展或高度症状性疾病和危及生命的内脏危象晚期乳腺癌患者，往往需要更快速、有效的治疗以控制疾病进展。目前临床上对于症状性内脏转移、内脏危象等侵袭性疾病HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线主要选择化疗，以达到快速控制疾病的目的。然而，化疗虽然带来了一定的临床获益，能够暂时阻止疾病恶化，但是较大的毒副作用也是无法回避的。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是目前HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗方案。MONALEESA-7研究证实瑞波西利是唯一在绝经前/围绝经期乳腺癌领域获得总生存期（OS）和生活质量双重获益的CDK4/6抑制剂[4,5]。其中，QLQ-C30和EQ-5D-5L问卷评估的健康相关生活质量（HRQoL）数据显示，相比于接受单独内分泌治疗的患者，绝经前女性患者接受瑞波西利治疗时，出现健康相关生活质量恶化的时间更晚（35.8个月 vs 23.3个月，HR=0.67，95%CI 0.52-0.86），且更早获得临床意义的疼痛改善，并且这种疼痛改善可长期维持，ESMO-MCBS评分达到满分5分。
图1. MONALEESA-7研究的OS结果
图2. MONALEESA-7研究的HRQoL结果
与此同时，MONALEESA-2也是绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌人群中首个且目前唯一一个带来OS阳性结果的CDK4/6抑制剂III期临床研究[6]，并且瑞波西利联合方案在长期随访中亦可维持患者生活质量[7]。
图3. MONALEESA-2研究的OS结果
此外，MALALEESA系列III期研究内脏转移患者的汇总性分析结果[8]显示，对于伴有内脏转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，一线瑞波西利联合内分泌治疗可使患者疾病进展或死亡风险降低44%（中位PFS 29.6 vs 14.7个月，HR 0.56, 95%CI 0.47-0.67），死亡风险降低22%（中位OS 63.4 vs 51.8个月，HR 0.78，95%CI 0.64-0.96），并且在伴有肝转移以及多处转移灶（转移灶数量≥3）的晚期患者中同样存在获益。
基于以上MONALEESA系列研究中瑞波西利联合方案的总生存期和生活质量的显著改善，以及在伴有内脏转移患者中的临床获益，其为瑞波西利开展RIGHT Choice研究奠定了基础。
打破内分泌治疗禁区，瑞波西利成为高侵袭性乳腺癌患者的“先行者”
RIGHT Choice研究是首个且目前唯一一个CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗头对头比较双药化疗治疗侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床研究，其目的是改变HR+/HER2-侵袭性较强晚期乳腺癌的治疗现状，为患者带来更优质的治疗方案。
2023年第七届晚期乳腺癌国际共识会议提及，RIGHT Choice研究中“侵袭性疾病”定义为：症状性脏器转移、疾病快速进展或即将发生的内脏转移、明显症状性的非内脏疾病但伴有总胆红素≤1.5倍正常上限，其不完全属于ABC指南定义的内脏危象[9]。RIGHT Choice研究初步结果[10]显示，在中位随访24.1个月后，瑞波西利组的中位PFS相较于化疗组延长近1年（24.0个月 vs 12.3个月），疾病进展或死亡风险显著降低46%（HR=0.54，95%CI 0.36～0.79，P=0.0007）。与化疗组相比，瑞波西利组的ORR（65.5% vs 60.0%）和临床获益率（CBR：80.4% vs 72.7%）均有所提升，而至缓解时间（TTR）亦相似（4.9 vs 3.2个月；HR=0.78，95%CI 0.56~1.09）。安全性方面，与联合化疗相比，瑞波西利联合方案具有更低的毒副反应。
图4. RIGHT Choice研究中的PFS结果
图5. RIGHT Choice研究中ORR和CBR结果
2023 ESMO会议中Right Choice研究公布的亚组分析数据显示[11]，伴有内脏危象的患者中，瑞波西利组的ORR高于联合化疗（71.9% vs 61.2%）；在无内脏危象的患者中，瑞波西利组的中位PFS优于联合化疗组（24.0个月vs 12.8个月，HR=0.42，95%CI 0.25~0.70）, TTF显著延长（24.0个月 vs 8.5个月，HR=0.34，95%CI 0.21~0.54），3个月治疗失败率更低（TFR：3.6% vs 26.2%）。同时，Right Choice研究的生活质量评估结果显示[12]，无论是在FACT-B评分、总体健康状态、恶心、疼痛等方面，瑞波西利联合内分泌治疗组患者均展现出优于联合化疗组患者的生活质量。
图6. RIGHT Choice研究中有/无内脏危象患者的PFS结果
图7. RIGHT Choice研究中有/无内脏危象患者的TTF结果
此外，2023 ESMO Asia大会上最新公布了RIGHT Choice研究的亚洲和非亚洲患者亚组分析结果[13]。结果显示，亚洲患者中瑞波西利联合方案相比化疗的中位PFS延长14.0个月（25.2 个月 vs 11.2 个月，HR=0.48），而非亚洲患者的中位PFS延长了5.5个月（18.6个月 vs 13.1个月，HR=0.85）。与化疗相比，瑞波西利联合方案的中位TTF更长（亚洲患者：18.5个月 vs 9.3个月，HR=0.45；非亚洲患者：18.6个月 vs 9.1个月，HR=0.56），3个月治疗失败率更低（10% vs 19%；13.5% vs 25%），而亚洲人群中瑞波西利联合方案的ORR缓解率也更高（73.3% vs 60.3%）。
图8. RIGHT Choice研究中亚洲与非亚洲患者的PFS结果
图9. RIGHT Choice研究中亚洲和非亚洲患者的TTF、TFR、TTR、ORR、CBR结果
值得注意的是，通过回顾MONALEESA-7和MONALESSA-2研究中亚洲数据，我们同样可以发现其相较于ITT人群，瑞波西利联合方案的PFS和ORR获得了进一步提高。MONALEESA-7研究亚洲数据显示[14]，亚洲绝经前患者使用瑞波西利联合治疗方案的中位PFS超过对照组近3倍（30.4个月 vs 11.0个月，HR=0.47），ORR获益则接近对照组的2倍（66.2% vs 36.8%），而MONALEESA-2研究亚洲数据显示[15]，瑞波西利联合治疗方案显著延长亚洲绝经后患者的中位PFS，降低疾病进展或死亡风险73.5%。
RIGHT Choice研究提示，在无内脏危象的高侵袭性患者中瑞波西利联合方案可相较于化疗实现近一倍的PFS获益，3个月治疗失败率明显更低，而在内脏危象的高侵袭性患者中，瑞波西利联合方案可达到与联合化疗相似的PFS获益，并且有更多的患者可实现客观缓解。与此同时，瑞波西利的安全性和生活质量相较于化疗更出色，为此类患者带来了全新的一线治疗选择，有效避免因不能耐受化疗毒副反应而丧失治疗机会的可能，并且提供了生活质量保障。此外，更为值得关注的是，相对于非亚洲患者，瑞波西利联合治疗方案在亚洲人群的临床获益更高，无论是高侵袭性、绝经前、绝经后的患者均获益显著。
小结
CDK4/6抑制剂的出现对突破HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗时代的困境具有重要意义。然而，既往无论是在符合中国流行病学特征的绝经前/围绝经期乳腺癌患者中，还是在内脏危象等侵袭性较强的乳腺癌患者中均缺乏高质量循证医学证据积累，并且在绝经后患者中临床获益的金标准—OS尚未获得大型III期临床研究的证实。MONALEESA系列研究和RIGHT Choice研究无疑有效的填补了以上空缺，并证实了瑞波西例在亚洲人群中获益显著，获得了国内外指南共识的一致认可。2023年，随着瑞波西利先后获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于绝经前/围绝经期、绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗适应症，这使得瑞波西利成为首个在晚期乳腺癌一线治疗领域覆盖绝经前/围绝经期、绝经后人群且具有显著OS获益的CDK4/6抑制剂，而且此次瑞波西利成功纳入2024年国家医保目录，无疑将为更多的中国女性乳腺癌患者带来更长生存获益、更好生活质量和更高可及性的创新型药物，其将帮助更多乳腺癌患者重返生活，助力“健康中国2030”实现。
审批码KIS0014977-42083，有效期至2024-12-17，资料过期，视同作废
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