首页 > 文章详情

ER+/HER2+乳腺癌新辅助治疗能否去化疗？来自PALTAN研究的三联方案探索结果的启示

2023年12月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

人表皮生长因子受体阳性（HER2+）乳腺癌占浸润性乳腺癌的20%~25%。相较于其他亚型，HER2+乳腺癌的侵袭性较强、早期易发生转移，患者预后较差。约50%的HER2+乳腺癌为雌激素受体阳性（ER+），此类患者约占所有乳腺癌患者的10%。与雌激素受体阴性（ER-）/HER2+乳腺癌相比，ER+/HER2+乳腺癌患者经双重HER2阻断+化疗治疗后，很少达到病理完全缓解（pCR）。内分泌联合曲妥珠单抗可有效治疗ER+/HER2+晚期乳腺癌，且细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合抗HER2治疗可协同抑制肿瘤生长。

基于此，研究人员开始探索内分泌联合CDK4/6抑制剂及抗HER2治疗的去化疗方案。PALTAN研究是一项应用哌柏西利+来曲唑+曲妥珠单抗新辅助治疗ER+/HER2+ Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌的Ⅱ期研究。该研究虽因无效而提前停止，但仍为临床治疗带来了诸多启示。【肿瘤资讯】特别整理研究主要内容，以飨读者。

图片1.png

相关背景

既往NSABP B31、N9831、BCIRG 006等临床研究结果证实了曲妥珠单抗联合化疗辅助治疗在HER2+早期乳腺癌中的疗效。基于APHINITY、NeoSphere、TRYPHAENA等研究结果，帕妥珠单抗也成为HER2+早期乳腺癌患者新辅助治疗、辅助治疗的标准用药。因此，无论ER状态如何，目前大多数高风险或淋巴结阳性的HER2+乳腺癌患者均可采用曲帕双靶联合化疗的新辅助治疗方案。

不同于ER-/HER2+乳腺癌倾向于HER2 丰富型（HER2-E）亚型，ER+/HER2+乳腺癌在Luminal A亚型和Luminal B亚型乳腺癌中占比较高，它们之间存在生物学特征差异。既往新辅助研究显示，ER+/HER2+乳腺癌采用抗HER2治疗联合化疗方案进行新辅助治疗基本不能达到pCR。双重HER2阻断治疗对pCR的影响很小。此外，在HER2+乳腺癌患者中，不同亚型的pCR率存在显著差异。CALGB 40601研究中，HER2-E亚型患者的pCR率为70%，而Luminal A 和Luminal B 亚型患者的pCR率分别仅为34%和36%。可见，对于ER+/HER2+乳腺癌，临床亟需探索新的降阶梯治疗方法，在减少治疗毒性的同时，优化治疗结局。

内分泌联合曲妥珠单抗在晚期ER+/HER2+乳腺癌中取得了一定的疗效，但pCR率不高。TAnDEM和eLEcTRA研究证实，相比单用芳香化酶抑制剂（AI），加用曲妥珠单抗可改善ER +/HER2+转移性乳腺癌患者的至疾病进展时间（TTP）。Ⅱ期WSG-ADAPT研究评估了内分泌联合恩美曲妥珠单抗或曲妥珠单抗新辅助治疗在ER+/HER2+早期乳腺癌中的疗效。结果显示，在ER+/HER2+早期乳腺癌患者中，内分泌联合曲妥珠单抗治疗的去化疗方案的pCR仅为15.1%。

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可改善晚期ER+/HER2−乳腺癌的预后。CDK4/6抑制剂联合抗HER2治疗可协同降低肿瘤细胞的增殖水平，并恢复耐药肿瘤细胞对抗HER2治疗的敏感性。SOLTI-1303 PATRICIA研究表明，在ER+/HER2+晚期乳腺癌患者中，哌柏西利+曲妥珠单抗+内分泌治疗安全有效。因此，PALTAN研究旨在探索，哌柏西利+来曲唑+曲妥珠单抗新辅助治疗ER+/HER2+早期乳腺癌的pCR率。NeoSphere研究的既往数据显示，曲帕双靶联合治疗对ER+和/或孕激素受体阳性（PR+）/HER2+乳腺癌患者的pCR率的增益有限。据此，本研究未在治疗方案中加用帕妥珠单抗。

研究结果

患者特征

自2017年7月19日至2020年3月31日，研究共纳入26例新确诊的ER+/HER2+乳腺癌患者。中位随访时间为19.2个月。患者的中位年龄为59岁（范围：32-78岁）。其中，24例患者（92.3%）为白人，2例患者（7.7%）为非裔美国人。22例（84.6%）和4例（15.4%）患者的肿瘤分期分别为Ⅱ期和Ⅲ期。13例患者（50%）在治疗前存在淋巴结转移。患者特征见表1。

表1 患者基线特征

图片2.png

疗效

在此26例可评估疗效的患者中，有2例患者（7.7%；95% CI 0.9-25.1%）达到pCR，10例患者达到RCB-0/Ⅰ（38.5%；95%CI 20.2-59.4%）。8例患者为RCB-Ⅰ（30.8%；95% CI 14.3-51.8%）， 11例患者为RCB-Ⅱ（42.3%；95% CI 23.3-63.1%），5例患者为RCB-Ⅲ（19.2%；95%CI 6.6-39.3%）。根据医师选择，患者最常接受的辅助治疗为曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、卡铂、紫杉烷类化疗和AI。

安全性和耐受性

共报告了337例治疗相关不良事件（TEAE）（表2），其中71.5%为1级、19.3%为2级、8.6%为3级、0.6%为4级。常见TEAE为：白细胞减少（7.7%）、中性粒细胞减少（7.1%）、贫血（5.9%）和疲乏（5.6%）。1例患者（3.8%）因TEAE（高血压、室性心动过速、肺水肿）而导致停药。2例患者（7.7%）发生了至少1次严重不良事件（SAE）。13例患者（50%）因药物毒性而中断用药、减少服药剂量或停药。在这13例患者中，所有患者均中断了哌柏西利治疗，但仅1例患者减量治疗；2例患者中断曲妥珠单抗治疗，1例患者停药；2例患者中断来曲唑治疗，1例患者停药。1例患者在术前新辅助治疗后即出现进展。未发生治疗相关死亡。

表2 研究期间出现的≥3级TEAEs

图片3.png

患者报告结局

研究者分别于基线、完成第一个治疗周期（C1D15）和新辅助治疗后，采用患者报告不良反应评价表（NCI PRO-CTCAE）评估患者报告结局（PRO）。研究结果包括症状的严重程度、干扰程度和频率。从基线到完成新辅助治疗，大多数患者无或有轻微症状。从基线到完成第4周期（C4）治疗，患者在食欲、恶心、呼吸短促、咳嗽、水肿、心悸、皮疹和皮肤干燥方面无差异，而脱发症状恶化（p=0.0315）。

三联方案对细胞增殖的影响

通过对基线时采集的26份可用样本中的12份（46.1%）进行福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）活检，对增殖细胞核抗原（Ki-67）的表达进行免疫组化（IHC）分析，评估新辅助治疗对细胞增殖的影响。C1D15时，采集了18份（69.2%）样本，手术时采集11份（45.8%）样本。分析表明，C1D15 时（哌柏西利治疗后），13份可评价样本中有11份（84.6%）的细胞周期完全停滞（CCCA；Ki-67≤2.7%）；手术时（停用哌柏西利），11份样本中有3份（27%）的细胞周期完全停滞，p=0.0042。基线、C1D15和手术时，中位Ki-67分别为27.1%、0.38%和4.9%。

分子表达谱

用来自分子特征数据库的Hallmark基因集来对比分析基线样本、C1D15阶段样本显示，C1D15的细胞增殖（E2F靶标基因、G2M检查点、MYC靶标基因、有丝分裂纺锤体）、信号传导（雌激素反应、mTORC1信号通路）、DNA损伤（DNA修复）等生物学功能下调，与研究药物的作用机制一致（图1）。值得关注的是，RCB-Ⅱ/Ⅲ患者与RCB-Ⅰ患者相比，其基线样本中E2F靶标基因的水平更高。

图片4.png

图1 基线 vs C1D15发生显著上调或下调的生物学功能

研究小结

PALTAN研究结果显示，哌柏西利+来曲唑+曲妥珠单抗新辅助治疗具有一定的可能性，且患者耐受性良好，PRO未出现恶化。然而，由于研究观察到的pCR率仅为7.7%，而提前终止。结合既往其他研究数据发现，HER2+阳性乳腺癌患者对全身抗HER2治疗的反应存在差异，具体取决于ER状态。尽管联合化疗在ER+/HER2+乳腺癌中的pCR率较低，但PALTAN研究和其他几项去化疗研究中的低pCR表明，化疗仍是ER+/HER2+乳腺癌治疗的重要组成部分。其他正在进行中的降阶梯治疗探索均在降低化疗强度的同时，维持双重HER2阻断治疗。

此外，尽管不同亚型乳腺癌具有显著的异质性，但Ki-67和RNA测序分析数据表明，哌柏西利+来曲唑+曲妥珠单抗新辅助治疗具有强效抗肿瘤细胞增殖作用。PALTAN研究由于缺乏对照组、小样本量、无法实现深入分析等限制，“三联方案”的疗效仍需进一步研究加以阐明。在开发出能够提供有用信息的有效工具来识别可能不需要化疗的患者之前，大多数高风险或淋巴结阳性的ER+/HER2+早期乳腺癌患者需要进行曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗治疗。

参考文献

Ademuyiwa FO, Northfelt DW, O'Connor T, et al. A phase II study of palbociclib plus letrozole plus trastuzumab as neoadjuvant treatment for clinical stages II and III ER+ HER2+ breast cancer (PALTAN). NPJ Breast Cancer. 2023 Jan 6;9(1):1. doi: 10.1038/s41523-022-00504-z.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

2023年12月18日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享，获益良多

2023年12月18日

郭永轶

西吉县人民医院 | 外科

尽管不同亚型乳腺癌具有显著的异质性，但Ki-67和RNA测序分析数据表明，哌柏西利+来曲唑+曲妥珠单抗新辅助治疗具有强效抗肿瘤细胞增殖作用。

2023年12月17日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！