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曲妥珠单抗皮下制剂纳入最新医保目录！减负增效，赋能乳腺癌诊疗新生态

2023年12月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

众所周知，曲妥珠单抗的问世使HER2阳性乳腺癌患者的生存得到了极大的改善。目前，其在抗HER2治疗中的基石地位已不可撼动。但随着乳腺癌迈入慢病化管理时代，抗HER2治疗的持续周期较长，且静脉输注具有给药繁琐耗时等局限性，因此研发出一种更便捷的药物改变当前的现状，是医生和患者共同的期盼。
2022年10月，中国国家药监局（NMPA）批准曲妥珠单抗注射液（皮下注射）剂型上市，革新HER2阳性乳腺癌治疗模式，正式开启了我国乳腺癌皮下便捷诊疗新时代。更令人欣喜的是，2023年12月13日曲妥珠单抗皮下制剂已正式纳入我国医保目录，并将于2024年1月1日正式执行，这将极大地降低乳腺癌患者的就医费用，缓解经济压力。同时，在临床上也降低了医生的用药顾虑，进一步推动便捷诊疗模式的发展，惠及更多HER2阳性乳腺癌人群。

迎难而上，曲妥珠单抗皮下制剂的挑战与突破

曲妥珠单抗和“妥妥”双靶是治疗基石

在乳腺癌患者中，HER2阳性乳腺癌人群约占25%^[1]，该亚型恶性程度高，预后较差^[2]。随着曲妥珠单抗的问世，革命性地改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗结局，助力患者走向治愈。目前，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的“妥妥”双靶方案成为HER2阳性乳腺癌治疗的标准方案 ^[3]，为患者构建起从新辅助、术后辅助到晚期治疗的全程管理。

然而，由于曲妥珠单抗的经典剂型为440mg注射剂型，使用中需根据患者体重进行配置并静脉注射给药，较长的给药时间及剂量计算时可能带来的误差为临床护师工作带来额外负担。在乳腺癌患者管理逐渐慢病化的当下，研究者开始尝试以创新剂型为患者带来更为方便的治疗体验，以期助力患者生命质量再提高。

大分子单抗皮下制剂研发的难题和挑战

临床开发中，小分子皮下制剂研发较为容易，而大分子皮下制剂的研发存在天然屏障。皮下给药量＞2mL的皮下注射会导致患者疼痛，而单抗的溶解需要液体量较大，若将单抗浓缩以减少注射体量，可能会增加注射时间和给药期间的疼痛等问题，因此临床一直在不断优化大容量（＞2ml）和高剂量皮下给药技术^[4-6]。重组人透明质酸酶（rHuPH20）的获批，使得大分子单抗皮下制剂核心关键问题之一予以解决。2013年，肿瘤领域首个皮下单抗类药物——曲妥珠单抗皮下制剂诞生，为曲妥珠单抗与rHuPH20二合一固定剂量即用型皮下注射制剂，采用新型药物递送技术，提高组织通透性，突破2ml给药量限制，扩大了皮下给药容量。

高端制剂的作用机制优势

皮下制剂也被定义为高端制剂，一是因为注射给药后，药物分子需穿越细胞间质以进入毛细血管或毛细淋巴管，其中，小分子药物易扩散，通常吸收较快，而大分子通常吸收较慢。rHuPH20获FDA批准用于皮下给药后，极大地增加其他注射药物的分散和吸收。而且，在rHuPH20作用下，皮肤未见明显凸起。二是大分子皮下制剂通过淋巴系统吸收，循环后间接进入血液，其相对生物利用度较高，药物在体内效果明显。

高矮胖瘦皆为固定剂量的背后深意

基于I/Ib期数据药代动力学模型，临床确定曲妥珠单抗皮下制剂固定剂量为600mg^[7,8]。此外，较高体重患者中的药代动力学模拟参数进一步证实，在大体重人群中使用皮下固定剂量的合理性^[8]。因此，无论乳腺癌患者的体重如何，经皮下固定剂量给药均可实现与静脉剂量相似的临床获益。

开创先河，曲妥珠单抗皮下制剂开启乳腺癌便捷治疗时代

目前已有多项临床研究证实了曲妥珠单抗皮下制剂的疗效与安全性。III 期 HannaH 研究显示^[9]，曲妥珠单抗皮下注射联合化疗对比静脉注射联合化疗，在完全病理缓解率（pCR）显示了非劣效性（45.4% vs. 40.7%），且安全性相似。在III 期临床研究SafeHER中^[10]，研究者则评估了曲妥珠单抗或联合化疗（同步/序贯）作为辅助治疗HER2 阳性早期乳腺癌的安全性和耐受性，经过5年随访，同样观察到曲妥珠单抗皮下制剂的良好疗效和安全性。

而在调查患者用药偏好性的PrefHER研究中^[11]，大多数患者（86%）更偏好于曲妥珠单抗皮下制剂，且80%以上的医护人员对曲妥珠单抗皮下制剂的满意度高于静脉制剂。在一项3b期研究MetaPHER中^[12]，其评估了曲妥珠单抗皮下制剂联合静脉帕妥珠单抗和化疗在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的临床疗效和安全性，结果证实此方案的安全性和有效性与曲帕双靶静脉制剂组合的历史研究结果一致。

上述研究结果充分支持了皮下给药不影响曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者中的安全性及有效性。并且，曲妥珠单抗皮下制剂可以安全、有效地与帕妥珠单抗静脉制剂联合给药，增加了患者护理的灵活性，可以很大程度上节约患者的时间成本，提升患者的依从性。与此同时，患者可以到日间病房、社区门诊就诊，这将进一步提高日间病房及住院的周转率、发挥基层医疗卫生机构诊疗服务作用，从而有效提高医疗资源的利用率，更好地满足了患者和医护人员的临床需求。

未来可期，皮下制剂改变乳腺癌诊疗模式与纳入医保的影响

皮下制剂灵活的给药方式给患者、医护人员以及医疗系统带来多维获益。从患者角度来看，肿瘤皮下制剂给药方式更快速、便捷、简单，而且更微创；其次，该方式对静脉输液设施无要求；再者，患者在院内停留的时间被大大缩短，此种以“患者为中心”的皮下诊疗新模式，极大地改善患者生活质量，并提高治疗满意度。在医院方面，皮下制剂的出现促进医联体内更高效的医疗资源合理分配，不仅可使医院收治更多需要手术、日间医疗的患者，病床可以多给3倍患者使用，还有助于节约护理人员的人力成本和时间成本，减少护理人员不必要的精力损耗。随着诊疗模式的逐步转变，皮下制剂将成为抗肿瘤治疗的趋势和未来。

曲妥珠单抗皮下注射剂型正式纳入我国医保目录，届时价格大幅下降，极大地减轻HER2阳性乳腺癌人群的经济负担，会更好地惠及患者。同时，随着“妥妥”双靶在HER2阳性乳腺癌新辅助、辅助、晚期治疗阶段的地位愈加稳固，“妥妥”双靶皮下制剂相比曲妥珠单抗皮下制剂的应用场景更为广泛。很多HER2阳性乳腺癌患者长期应用抗HER2治疗，疗程最多可达十年，“妥妥”双靶皮下制剂无疑更适合抗HER2的长期维持治疗需求，可为更多HER2阳性乳腺癌患者带来获益。目前，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的固定剂量皮下制剂即将在中国获批。相信全新剂型的双靶皮下制剂将为中国HER2阳性乳腺癌患者带来更加安全和便捷的个体化治疗体验。

小结

曲妥珠单抗皮下制剂大大节省了治疗时间，为乳腺癌患者带来更多便利。本次纳入国家医保目录更具有重大意义，不仅增加药物可及性，还更大程度上解除了患者用药的经济负担，同时助推整个医疗环境的速度与灵活运行，提质增效，促使我国真正开启乳腺癌便捷治疗新时代。未来，伴随乳腺癌诊疗路径和系统治疗方案的不断更新，皮下剂型创新将为乳腺癌治疗带来新理念，为医生和患者带来多重获益，全面赋能乳腺癌诊疗新生态。

参考文献

[1] Wen Si, et al. Wen Si, et al. Medicine (Baltimore). 2015 Jul;94(26):e820.

[2] Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Science, 1987, 235(4785): 177-182.
[3] 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023版）.
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[12] Kuemmel S, et al. Breast Cancer Res Treat. 2021;187(2):467-476.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-Joanna

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