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2023 SABCS | 张莉莉教授：MONARCH 3研究最终分析结果揭秘，深入剖析CDK4/6抑制剂一线治疗OS获益

01月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第46届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于2023年12月5日至9日盛大召开。作为乳腺癌领域最具盛名的科学聚会之一，SABCS展示了最新的乳腺癌研究成果、临床实践经验、治疗进展和技术创新等内容，对推动乳腺癌领域的发展具有重要意义。在本届大会公布了MONARCH 3研究最终分析结果，揭晓CDK4/6抑制剂一线治疗总生存期（OS）获益最终谜底。肿瘤资讯特邀江苏省肿瘤医院张莉莉教授深入解读，从MONARCH 3研究最终分析结果，看CDK4/6抑制剂一线治疗OS获益。

张莉莉教授

江苏省肿瘤医院内科主任医师，硕士生导师，病区主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国女医师协会乳腺专业委员会常委
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会常委
江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会委员
主要从事乳腺癌的临床、科研及教学工作，擅长乳腺癌的内科诊治，主持及参与多项乳腺癌相关的科研课题
承担多项乳腺癌相关新药、新方案的国际及国内多中心临床研究

HR+/HER2-晚期乳腺癌亟待OS改善

HR+/HER2-乳腺癌是最常见的亚型，占所有乳腺癌75%，一直以来，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者OS改善都是临床上面临的一大难点问题。法国一项真实世界研究表明，自2008年到2016年以来，晚期乳腺癌患者OS延长主要是由HER2+亚组推动的，与此同时，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的OS在这十年间没有显著改变^[1]。

CDK4/6抑制剂问世后，与内分泌治疗协同增效，极大地改善了HR+晚期乳腺癌患者预后，开辟了HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向联合内分泌治疗的新时代。哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利等多个CDK4/6抑制剂相继证实，可在晚期一线的无进展生存期（PFS）得到显著获益^[2]。但PFS获益究竟能否转化为OS的显著获益，始终是临床上更为关心，并持续关注的问题。

MONARCH 3研究最终分析结果揭秘，三大CDK4/6抑制剂OS结果盖棺定论

MONARCH 3研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，纳入绝经后HR+/HER2-转移性或局部复发转移性乳腺癌患者，随机（2:1）分配接受阿贝西利或安慰剂联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）（阿那曲唑或来曲唑）。中位随访时间8.1年，最终研究结果显示，在总人群中，阿贝西利联合NSAI一线治疗晚期乳腺癌，中位OS达66.8个月，延长13.1个月，结果显示HR=0.804，95% CI 0.637-1.015，P=0.0664，具有临床意义的延长，但P值未达到统计学差异0.034^[3]。

图片1.jpg 图1. MONARCH 3研究总人群OS数据

MONARCH 3研究最终分析结果于本届SABCS大会报告后，三大CDK4/6抑制剂瑞波西利、哌柏西利、阿贝西利OS数据均已明朗化。

哌柏西利开展的PALOMA-2研究主要针对绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌，患者分别接受哌柏西利或安慰剂联合NSAI（来曲唑）一线治疗。根据2022年ASCO大会上披露的数据，在截止2021年11月15日的90个月随访期内，哌柏西利合NSAI组和安慰剂合NSAI组的中位OS分别为53.9个月和51.2个月（HR=0.956；95%CI 0.777-1.177）。尽管在数值上显示出一定程度的延长，但两组OS并未达到统计学上的显著差异（P=0.3378）^[4]。

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图2. PALOMA-2研究OS数据

与之对比，瑞波西利开展的MONALEESA系列研究不仅分别对绝经前/围绝经期、绝经后两类晚期乳腺癌患者进行了探索，且都取得了OS阳性结果。

针对绝经后晚期乳腺癌患者开展的MONALEESA-2研究，OS最终分析结果于2021年ESMO大会上正式公布。研究结果显示，瑞波西利联合NSAI（来曲唑）一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，中位OS长达63.9个月，相较于安慰剂显著延长超过12个月，死亡风险降低24%（HR=0.76；95%CI 0.63-0.93，P=0.008）。OS获益随着时间的推移而增加，6年时瑞波西利组OS率高于安慰剂组12.2%^[5]。MONALEESA-2研究是CDK4/6抑制剂首个且目前唯一在绝经后人群中带来OS阳性结果的III期临床研究。

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图3. MONALEESA-2研究OS最终分析结果

在恶性程度更高、预后更差的绝经前/围绝经期患者中开展的MONALEESA-7研究结果同样显示出OS阳性获益。一线使用瑞波西利联合内分泌治疗的绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，中位OS长达58.7个月，相较安慰剂组，显著延长10.7个月，死亡风险降低24%（HR=0.76，95% CI 0.61-0.96）^[6]。这是目前绝经前/围绝经期HR/HER2−晚期乳腺癌患者中报告的最长中位OS。

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图4. MONALEESA-7研究OS结果

随着SABCS大会上，MONARCH 3研究最终分析结果的报道，关于三大CDK4/6抑制剂OS获益的讨论敲槌定音。可以看出，瑞波西利仍然是目前全球首个且唯一在绝经前/围绝经期、绝经后人群中均获得OS显著获益的CDK4/6抑制剂。也正是基于此，2023年NCCN指南推荐瑞波西利为HR+/HER2- 晚期乳腺癌的一线首选，成为NCCN指南中目前唯一与芳香化酶抑制剂联合用于HR+/HER2- 晚期乳腺癌一线治疗的1类首选CDK4/6抑制剂。

深入解读，三大CDK4/6抑制剂研究

MONALEESA-7研究纳入的患者为绝经前/围绝经期患者，众所周知，此类患者恶性程度更高、预后更差，能在此类患者中获得OS阳性结果，不得不说令人感到惊喜。除此之外，MONARCH 3、PALOMA-2以及MONALEESA-2三大研究均在绝经后晚期乳腺癌患者中开展，我们来更深入地看看这三项研究。

从不良反应对用药情况影响来看，阿贝西利因不良反应导致永久停药的发生率较高，达到15.9%~25.1%。而哌柏西利和瑞波西利治疗过程中因不良反应导致永久停药的发生率则分别为4.1%~12.2%，4.0%~8.5%⁷。

从纳入人群来看，MONARCH 3和MONALEESA-2研究纳入的人群中高龄患者占比相对更高，65岁以上患者占据45%左右，PALOMA-2研究中，这一比例约39%。此外，MONALEESA-2和MONARCH 3研究纳入的内脏转移患者比例相对较高，分别为55.7%和53.3%，PALOMA-2研究则为48.6%。但从入组耐药患者情况来看，MONARCH 3研究纳入患者全部为内分泌敏感患者，PALOMA-2研究和MONALEESA-2研究则分别纳入一定比例的继发性耐药（无治疗间隔 DFI≤12个月）患者，分别为22.3%和17.7%^3-5。综合三个研究来看，MONALEESA-2研究纳入的高龄患者以及内脏转移患者比例较高，并且纳入更多DFI≤12个月、预后较差的患者，但安全性与阿贝西利和哌柏西利相当，药物不良反应对用药影响较低。

CDK4/6抑制剂的时代已到来，瑞波西利已证实CDK4/6抑制剂能够为绝经前/围绝经期、绝经后人群都带来一线OS显著获益。未来，期待CDK4/6抑制剂的发展将变得更加多元化，展现出广阔的前景，并持续不断地探索创新。

审批码KIS0015513-43062，有效期至2025-01-01，资料过期，视同作废

参考文献

1. Grinda et al. ESMO Open. 2021 Jun;6(3):100114.
2. 惠雪,等. 现代肿瘤医学,2022,30(17):3225-3230.
3. Matthew P, et al. 2023 SABCS. GS01-12.
4. Finn RS, et al. J CLIN ONCOL. 2022;40(17_suppl):LBA1003.
5. Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med. 2022;386:942-950.
6. Lu YS, et al. Clin Cancer Res. 2022;28(5):851-85.
7. 徐兵河.中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):431-442.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
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