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NEJM：证据充分！对这种乳腺癌患者，保乳术后可考虑豁免放疗

2023年12月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌保乳治疗是早期乳腺癌治疗的标准模式，包括保乳手术、全身辅助治疗和放疗，该模式是乳腺癌多学科综合治疗的最佳体现。然而，在低风险、年龄较大、激素受体（HR）阳性、肿瘤较小的患者中，保乳术后能否不放疗仍然存在争议，现有指导治疗决策的1级证据有限。尽管指南支持在≥70岁，肿瘤为T1或部分T2、雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的女性中省略放疗，但目前仍有较多患者接受放疗。那么，如何根据不同患者的基础情况和预期生存期采取个体化治疗，以决定是否豁免放疗呢？

保乳术后豁免放疗的临床意义

1985年发表的NSABP B-06研究1证明，保乳手术联合放疗可明显降低同侧乳房累积复发率（14.3% vs 39.2%，P＜0.001）和因乳腺癌死亡风险，即术后放疗使乳腺癌患者实现更好局部控制和生存率，自此之后，放疗就成为保乳术后一项常规治疗方式。保乳术后全乳放疗适用于淋巴结阴性和无高危因素的N1患者，常规分割放疗通常需要进行25次照射，4~5周完成，需要的治疗周期不短，费用不低，给患者带来一定的经济和时间负担。

同时，放疗的副作用和并发症也是不可忽视的问题。常见的放疗相关副作用包括放射性皮肤损伤、乳房纤维化、放射性肺炎、上肢水肿和臂丛神经损伤等。研究发现，放疗时的心脏暴露会使主要冠状动脉事件发生率增加7.4%/Gy，且这种风险增加会持续至少20年2。另外，放疗也可增加第二原发肿瘤的发生率，包括肺癌、食管癌和软组织肉瘤等3。基于以上原因，选择适合患者豁免放疗就具有一定临床研究意义。

LUMINA研究：结合分子分型和临床病理因素定义极低风险患者

基因表达谱可以将乳腺癌划分为临床特征和治疗不同的分子分型，而基于免疫组化指标定义的乳腺癌内在的分子亚型，是一种经济有效的预测预后的方法。其中，luminal A型乳腺癌具有较低的局部复发风险。在一项前瞻研究的回顾分析中，采用常见的临床病理因素和luminal A的分子分型定义极低风险患者：年龄＞60岁、T1、组织学分级1～2级，且luminal A型。患者10年同侧乳腺复发风险为3.1%。多中心、前瞻、单臂队列LUMINA研究4探索保乳手术后5年仅接受内分泌辅助治疗的luminal A型乳腺癌患者是否能安全豁免放疗。

该研究纳入了年龄≥55岁、T≤2cm、淋巴结阴性、分级为1或2级、Ki-67≤13.25%的luminal A型乳腺癌患者，患者保乳术后接受内分泌治疗（芳香化酶抑制剂或他莫昔芬内分泌治疗）至少5年。主要终点是同侧乳房局部复发，次要终点是发生对侧乳腺癌转移、任何复发（即同侧乳房局部复发、区域复发或远处复发）、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。研究假设5年局部复发为3.5%，双侧90%（单侧95%）的可信区间的上界为＜5%。

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图1. LUMINA研究设计

研究结果显示，患者中位年龄67岁，88%（442/500）患者＜75岁，中位肿瘤大小1.1厘米，41%患者接受他莫昔芬治疗，59%接受芳香化酶抑制剂。中位随访5年后，共12例患者发生复发（10例患者为局部复发，2例患者为远处复发），5年累积发病率为2.7%（90%CI 1.6～4.1），低于预设上限。其中，10例局部复发患者均为侵袭性复发，5年累积发病率为2.3%（90%CI 1.3～3.8，95%CI 1.2～4.1），低于预设上限。5年无病生存率为89.9% (90% CI 87.5-92.2)，5年总生存率为97.2%（90% CI 95.9-98.4）。

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图2. LUMINA研究中局部复发的结果

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图3. LUMINA研究中DFS和OS的结果

LUMINA研究证实年龄≥55岁、T1N0M0、组织学分级1～2级且lumina A型乳腺癌患者保乳手术后接受内分泌治疗具有非常低的5年局部复发率，这类患者适合采用豁免放疗的策略。然而，研究目的是找出极低风险复发的患者，仍然不能完全预测患者是否从放射治疗中获益。需要随机对照研究（放疗or不放疗），比如DEBRA研究，ANZ 1601: EXPERT研究，UK PRIMETIME研究来进一步回答放疗获益的问题，当然也需要更多真实世界的数据支持其安全性。

PRIME II研究10年结果：老年早期乳腺癌患者放疗 vs 不放疗

PRIME II研究5是一项全球多中心、随机、3期临床试验，入组了1326例早期低危乳腺癌患者。患者年龄为65岁及以上，肿瘤最大径≤3 cm，激素受体阳性，腋窝淋巴结阴性，进行保乳手术且切缘阴性（≥1 mm），并且接受辅助内分泌治疗。患者在手术后被随机分组为接受或不接受放疗，放疗方案为全乳放疗±瘤床加量。该研究的主要终点是乳腺癌局部复发，次要终点包括同侧区域复发、对侧乳腺癌、远处转移、无病生存和总生存。

中位随访9.1年，与放疗组相比，未放疗组的10年局部复发率较高（9.5% vs 0.9%；95%CI 6.8％-12.3％ vs 95%CI 0.1％-1.7％），局部复发的风险比为10.4（95%CI 4.1％-26.1％，P<0.001）。尽管局部复发在未接受放疗组中更为常见，但以远处转移作为首发事件的10年累积发生率在未放疗组中并不高于放疗组，分别为1.6%（95%CI 0.4％-2.8％）和3.0%（95%CI 1.4％-4.5％）。

放疗组和未放疗组患者10年OS率相当（80.8% vs 80.7%），10年DFS率分别为68.9％（95％CI 64.7％-73％）和76.3％（95％CI 72.5％-80.2％），10年乳腺癌特异性生存率相当（97.4% vs 97.9%）。

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图4. PRIME II研究10年随访结果：A. 无局部复发率；B.无远处复发生存率；C.乳腺癌相关生存率；D.总生存率

ER状态的亚组分析显示，在ER高表达乳腺癌患者中，放疗组和未放疗组10年局部复发率分别为1.0％（95％CI 0.1％-1.9％）和8.6％（95％CI 5.7％-11.4％）。在ER低表达乳腺癌患者中，未放疗组10年局部复发率为19.1％（95％CI 8.2％-29.9％），放疗组样本较少（N＝53），未观察到局部复发。

总的来说，PRIME II研究的10年随访结果为特定患者豁免保乳术后放疗提供了有力证据，即65岁或以上的女性乳腺癌患者，肿瘤组织学分级为1级或2级，ER高表达，接受保乳手术，且切缘和淋巴结阴性，只要接受5年辅助内分泌治疗就可以安全地豁免放疗。

小结

激素受体阳性早期乳腺癌保乳手术后豁免放疗是近几十年来乳腺外科和放射治疗专家们从未停止的探索。2015年PRIME II研究的5年随访结果显示，接受放疗患者的同侧乳腺癌复发率显著低于未放疗组，两组的区域复发、远处转移、对侧乳腺癌及新发乳腺癌发生率没有差异。这与CALGB 9493的结果一致。因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）和国内指南均提到，对于符合CALGB 9343与PRIME II研究入组条件的患者，可以考虑豁免保乳术后放疗。此次，PRIME II研究10年随访结果进一步证实全乳放疗的患者在保乳手术后10年内局部复发率明显低于未接受放疗的患者，而10年时局部复发率的绝对差异并不大（8.6%）。然而，在临床应用中，老年乳腺癌是否免除放疗还需要考虑内分泌治疗的依从性问题，药物副作用，伴随的老年性疾病及合并症，预期寿命以及个人治疗意愿，不能简单根据临床病理因素和luminal A型的分型判定是否豁免放疗。同时，随着部分乳房加速照射（APBI）和大分割放疗等技术的发展，放疗和内分泌治疗的风险效益比的区别会更加细微，豁免放疗在临床实践中的实用性会变得有待商榷。同时，也期待数据更加完整、患者人群覆盖更加全面和放疗技术分组更详细的临床试验出现，为未来临床诊疗提供更多证据。

参考文献

[1] Fisher B, Bauer M, Margolese R, et al. Five-year results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and segmental mastectomy with or without radiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1985;312:665-73.
[2] Darby SC, Ewertz M, McGale P, et al. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 2013;368:987-98.
[3] Grantzau T, Mellemkjaer L, Overgaard J. Second primary cancers after adjuvant radiotherapy in early breast cancer patients: A national population based study under the Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG). Radiother Oncol 2013;106:42-9.
[4] Whelan TJ, Smith S, Parpia S, et al. Omitting Radiotherapy after Breast-Conserving Surgery in Luminal A Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Aug 17;389(7):612-619.
[5] Kunkler Ian H,Williams Linda J,Jack Wilma J L et al. Breast-Conserving Surgery with or without Irradiation in Early Breast Cancer.[J] .N Engl J Med, 2023, 388: 585-594.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Hedy

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