近年来，肺癌围术期治疗成为临床专家和学者们的关注焦点之一，该领域大量研究正如火如荼的进行。今年的几项大型国际会议上，多项围术期研究报告了重磅结果，未来或许能够改变临床实践。而围术期有多种治疗模式，临床实践具体采用何种策略尚无定论。【肿瘤资讯】特别邀请上海市肺科医院郑迪教授就目前临床实践中围术期治疗方案的选择以及围术期治疗尚存的挑战展开分享。
本期特邀专家—郑迪 教授
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会药物临床试验分委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专委会常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
中国临床肿瘤学会和美国临床肿瘤学会会员
美国科罗拉多州大学癌症中心肿瘤内科博士后
创办和参与策划中国医药教育协会肺部肿瘤专委会“北斗蜚声”在线肺癌患教系列节目和“群英e萃”在线肺癌多学科会诊项目
ESMO大会上相关数据的更新，给予围术期临床实践两个重要提示
郑迪教授：今年WCLC和ESMO上非小细胞肺癌领域免疫治疗进展重大，尤其围术期免疫治疗的一系列研究或许能够改变临床实践。
ESMO期间所披露的CheckMate-77T研究，采用纳武利尤单抗联合化疗的围术期免疫治疗研究，与标准化疗相比，免疫联合化疗组无事件生存期（EFS）为没有达到（NR），化疗组为18.4个月（HR=0.58）[1]。该研究与KEYNOTE-671研究相近，均为早中期围术期免疫治疗研究，手术前做四个周期的化疗联合免疫，术后做一年左右的免疫维持治疗，与对照组相比，HR为0.59[2]。这两个研究从设计上来讲具有相似性，均是针对II~III期可切除的非小细胞肺癌，也都是术前用化疗联合免疫，术后用免疫治疗，只是KEYNOTE-671用的帕博利珠单抗，CheckMate-77T采用的纳武利尤单抗，EFS的HR值分别为0.59和0.58，非常接近。KEYNOTE-671的EFS最后更新数据从18.3延长到47.2个月[2]。因此，从这两个数值来看，上述两个研究中EFS延长的效果非常近似，这是一个较为公认的结论。
不同点在于，KEYNOTE-671研究术后免疫治疗的最大获益人群可能是手术后没有达到完全病理缓解的患者，且该研究取得了OS阳性结果，这是第一次在大III期RCT研究中，证明了围术期免疫治疗模式能够延长II~III期非小细胞肺癌患者生存；而CheckMate-77T研究最大的特点在于纳武利尤单抗前期还做了有名CheckMate-816研究，CheckMate-816研究是新辅助治疗的临床研究，手术前采用纳武利尤单抗联合化疗，术后采用标准治疗模式，研究取得了病理学完全缓解率（pCR）和EFS的阳性结果，但CheckMate-816研究没有术后的辅助免疫治疗模式。因此，结合Checkmate-77T和CheckMate-816研究，已明确新辅助免疫治疗的获益，而术后加上免疫辅助治疗，是否会有更大的EFS获益？CheckMate-77T研究证实，术后接受免疫辅助治疗的患者能够在CheckMate-816基础上更进一步获得EFS获益，再一次证实了术后辅助免疫治疗的贡献。
此外，KEYNOTE-671研究也证实了围术期免疫治疗的OS获益，并且该研究探索了围术期免疫治疗的获益人群是II期还是III期。因为CheckMate系列的研究816或者77T，亚组分析显示II期患者没有看到明确的EFS获益，仅显示获益趋势。在临床实践中，大家普遍会对于早期、II期可切除患者首选直接手术，手术后采用IMpower010辅助免疫治疗模式。但IMpower010最新更新结果发现，术后辅助免疫治疗模式真正获益的是PD-L1≥50%的III期人群。众所周知，目前III期患者临床实践会采用新辅助治疗模式进行干预，待肿块缩小，再做手术；而对II期患者更多会先做手术，因为新辅助治疗会有20%左右的患者因为各种原因，包括病情进展、药物副作用，以及其它原因导致患者做完新辅助治疗后未接受手术。但现在反过头来看，如果II期患者直接做手术，然后术后辅助免疫治疗（即IMpower010模式）没有获益，而II期患者真正获益的是KEYNOTE-671模式。
因此，此次ESMO大会上相关数据更新，有两个重要的提示，一个是CheckMate-77T证实新辅助免疫治疗以后，进行术后辅助免疫治疗会更进一步提升患者的EFS获益，而这部分获益患者更多是来自于术后没有达到完全病理缓解的患者；另一个是KEYNOTE-671明确了II期患者应接受新辅助治疗，而非先手术再接受术后辅助。总的来说，对于可手术的II~III期患者应先接受新辅助免疫治疗（免疫联合化疗），然后做手术，手术后再做辅助免疫治疗。
围术期治疗落地临床实施仍面临挑战
郑迪教授：过去，临床上主要推荐II期患者采用IMpower010模式，先做手术再做术后辅助。现在，生存数据更新提示II期患者可能未从IMpower010模式获益，KEYNOTE-671研究发现采用“夹心饼”式治疗模式，无论III期还是II期患者均有获益。因此，未来临床实践可能会有较大的调整，即II期和III期患者均应做新辅助免疫治疗。
当然该模式会带来一个问题，即部分患者新辅助治疗后无法接受手术。对于该类患者，其实临床上有很多补救措施，例如做根治性的放疗，然后放疗联合免疫治疗（例如GEMSTONE-301模式，即续贯放化疗后采用免疫维持治疗），可取得较不错的疗效。
对于接受术后维持治疗的患者筛选尚存争议。从现有临床研究数据来讲，有些专家认为达到完全病理缓解的患者似乎没有必要再进行更多的术后治疗，采用CheckMate-816模式即可。但完全病理缓解是临床研究中相对较理想的状态，在真实临床实践中，让病理专家在繁忙的工作中对术后病理切片认认真真的进行详细观察和判读，确认每张片子没有病理肿瘤细胞，质控上尚存挑战。理论上，如果达到完全病理缓解且手术规范，个人认为接受更多的术后辅助治疗可能意义不大，术后辅助治疗应是针对术后没有达到完全病理缓解的患者。当然，现在还可从外周血检测MRD，MRD阳性的患者术后做辅助免疫治疗，这也带来另一个问题：MRD毕竟还处于研究状态，尚未真真正正走入临床实践，临床科研会这样设计，但真的要让老百姓自费掏腰包做MRD检测，并以此结果来制定术后治疗方案，仍是一个巨大挑战。
新辅助治疗落实于临床实践，面临最大的挑战在于观念上的改变
郑迪教授：新辅助治疗真正落实应用于临床目前最大的挑战在于观念上的挑战。一方面，专家、临床医生是否能够接受，尤其是外科医生，对可以立即做手术的部分患者，让其先做术前化疗联合免疫，这是一个观念上的挑战；另一方面，患者同样也存在观念上的挑战，本可以立即开展手术却先做化疗和免疫治疗，而且会被告知有20%的人可能由于治疗而丧失手术机会。
在整体人群中，有20%患者因为各种原因没有接受手术，但我们需要看整体人群的OS。与传统的标准治疗模式相比，新的治疗模式是否能够改善整体人群的生存疗效？OS是衡量一个治疗模式对于某个群体究竟是否能够获益的评判金标准。因此，个人认为更大的挑战是观念上的挑战，要让更多的专家，无论是外科医生还是内科医生认识到III期和II期患者均应接受术前新辅助化疗和免疫治疗，同时也需要与患者进行沟通，使其知晓手术前做更多的准备治疗工作，可能会带来最大化的生存获益。
围术期治疗疗效评判，目前替代终点优势与不足并存
郑迪教授：OS是公认的金标准，但对于早期患者而言，收集成熟的OS结果需要很长时间。这无论是对于药企的新药研发，还是患者等待新的治疗模式，用时均太长了，因此，出现了替代标准，替代标准可减少以上用时。目前常用的替代标准有完全病理缓解（pCR）和无事件生存期（EFS）。
pCR多用于围术期研究，例如我国专家开展的RATIONALE-315研究。该研究在同类型研究中取得了迄今为止最高的pCR率，试验组pCR达到40.7%，对照组仅5.7%。原因仅是因为国产的替雷利珠单抗是优秀的药物吗？可能不完全是，还可能针对的人群特征不一样，RATIONALE-315研究中患者多以鳞癌为主。在中国，非小细胞肺癌人群除去基因突变人群后，剩下更多的可能是鳞癌为主的人群。相对来说，鳞癌患者更多会从替雷利珠单抗联合化疗中获益，这在RATIONALE-307研究中已证实。
对于不同研究之间所采用的病理判读，虽然是一个客观指标，但其是通过主观判读呈现数据，需要病理专家通过每一张片子确认是否有存活的肿瘤细胞，进而判断pCR。实际上，pCR数据中有很多人为因素，只要有人的参与，就可能会产生一些差异。因此，美国FDA尚未将pCR作为批准新辅助治疗模式的一个主要考察指标，而是采用EFS。EFS不仅能够反映术前的干预情况，术后的干预情况也可体现，包括经过术前治疗没有接受手术的患者，其生存情况。当前，EFS作为终点指标面临的挑战可能是多大程度的EFS改善才可能会转换成OS有统计学意义的差异。有兴趣的专家或者机构可做这方面的研究，评估在围术期治疗中，EFS低于多少最后才会转换成OS的获益。个人认为，EFS可能要小于0.6左右，才有可能在OS获益上达到统计学差异。
1. Cascone T, et al. CheckMate 77T: Phase III study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage II–IIIb NSCLC. ESMO Congress 2023, LBA1
2. Spicer JD, et al. Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC). ESMO Congress 2023, LBA56
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