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十邑论坛第220期|走近ESMO研究进展:局部晚期胃或胃食管结合部腺癌围术期治疗策略优化

2023年12月05日
来源:肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦!论坛于每周四推出,带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)研究。本期十邑论坛带来了荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的Hanneke Van LAARHOVEN教授在今年ESMO大会上所分享的“对于可切除的局部晚期胃或胃食管结合部腺癌的治疗,我们能做得更好吗?”【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。

苏丽玉解读
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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

本次分享所涉及的是RESOLVE和DRAGON Ⅳ/CAP 05研究的解读。众所周知,在ESMO指南中对于可切除的局部晚期胃和胃食管结合部癌推荐进行围术期化疗,然而,在全球和亚洲,尤其是日本,观点其实并不相同。事实上,胃癌的术后辅助治疗更为常见,亦有相应的胃癌指南推荐,相比单纯术后辅助化疗,个人则更倾向新辅助化疗联合辅助化疗的治疗策略。围手术期化疗是一项更好的治疗策略,该治疗方式更优于单纯术后辅助治疗。原因在于,首先围手术期治疗可以使肿瘤降期,以提高R0切除率,进而改善患者总生存;其次,围手术期治疗患者的耐受度更高,并且可以针对微转移灶进行治疗。这些均能使患者具有更好的预后。这与治愈患者,延长总生存,而非仅仅提高无事件生存(EFS)和无疾病生存(DFS)的生存理念相符合。

PRODIGY研究:胃和胃食管结合部腺癌患者围术期化疗可以延长患者PFS

目前,在围术期治疗和辅助治疗领域,韩国学者进行了PRODIGY研究,该研究针对的是局部进展期胃癌和胃食管结合部癌的患者,其中一组患者术前进行三个疗程的DOS方案,新辅助化疗后行D2胃癌根治术,术后序贯8个疗程的口服S1辅助化疗;另一组是行D2胃癌根治术,术后给予了8个疗程的S1辅助治疗(图1)。研究结果发现,对于可切除的局部进展期胃癌,DOS术前新辅助化疗+器官根治术+S1辅助化疗可以显著延长患者术后的无进展生存(PFS),但并未延长总生存(OS)。

图1: PRODIGY研究设计

图2: PRODIGY研究结果

RESOLVE研究:胃和胃食管结合部腺癌患者在围术期使用SOX方案治疗提升生存率

RESOLVE研究旨在探索新辅助治疗在局部进展期胃癌的价值,寻找最佳的治疗模式及方案。RESOLVE研究入组的是分期更晚的T4aN+和T4bNx的患者,研究将患者随机分为三组,分别是CAPOX辅助治疗组、SOX辅助治疗组、围术期SOX方案治疗组,这些患者在接受新辅助治疗后,予标准胃切除术和D2淋巴结清除术。CAPOX辅助治疗组接受8个周期的奥沙利铂和卡培他滨;辅助SOX组接受奥沙利铂和口服S1治疗;围术期SOX组接受3个周期的术前SOX治疗和5个周期的术后SOX治疗,随后接受3个周期的S1单药治疗,主要研究终点是3年无病生存(DFS),次要研究终点是5年总生存(OS)和安全性(图3)。初步研究结果2021年已在《柳叶刀·肿瘤》杂志发表,研究结果显示与CAPOX辅助化疗相比,围术期使用SOX方案能显著改善局部晚期胃切除患者的3年DFS(图4)。

图3: RESOLVE研究设计

图4: RESOLVE研究3年DFS结果

在今年的ESMO大会上,RESOLVE研究公布了治疗后5年的生存率结果,令人欣喜的是生存率较之前具有了显著的提升。研究结果显示,与CAPOX辅助治疗相比,接受D2胃切除术后,胃和胃食管结合部腺癌患者在围术期使用SOX方案治疗使得生存率得到了提升,且SOX辅助治疗不劣于CAPOX辅助治疗(图5)。

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图5: RESOLVE研究5年OS结果

此外,通过RESOLVE研究结果,还可以清晰地了解到我们可以获得哪些不同种类的药物。一般临床实践中使用的氟嘧啶类药物有5-Fu、卡培他滨、替加氟,后两种是5-氟尿嘧啶的前药,而S-1的开发是为了增强5-FU的抗肿瘤作用,并降低胃肠道毒性,其是一种口服氟尿嘧啶制剂,结合了替加氟和两种调节剂,而5-Fu的治疗窗很窄,因此疗效和最大耐受剂量之间的限制很小。DPD活性降低意味着5-Fu的亲和力降低和半衰期延长,从而导致剂量相关毒性风险的增加。根据RESOLVE研究前期数据,术后辅助SOX与术后辅助CAPOX两组的3年DFS统计学差异不显著。幸运的是近期更新的5年OS数据表明,SOX辅助治疗非劣效于CAPOX辅助治疗,该研究结果令人惊讶。

系列荟萃分析对比了5-Fu、卡培他滨和S-1一线治疗晚期胃食管结合部癌的疗效和安全性,分析发现,基于卡培他滨的方案和基于5-Fu的方案,OS和PFS没有差异。但以上药物的毒性完全不同,S-1相关不良事件的频率较低。因此,研究结果认为,尽管这些药物疗效相似,应基于毒性特征选择不同种类的氟尿嘧啶(图6)。

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图6: 三种药物的毒性结果

DRAGON Ⅳ/CAP 05研究:SOX联合抗血管生成+免疫相较SOX围术期治疗更优

为了改善患者的生存,需要进行分子生物学相关的检测。DRAGON Ⅳ/CAP 05研究是全球首个评估围术期免疫联合抗血管生成药物及化疗治疗可切除胃癌或胃食管结合部腺癌的Ⅲ期临床研究(图7),其中有意思的是其背后的分子机制。

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图7: DRAGON Ⅳ/CAP 05研究设计

VEGF抑制剂可以提高治疗反应性,进而增加免疫效应细胞对肿瘤的浸润,从而将免疫抑制肿瘤微环境转变为免疫支持微环境。免疫反应和血管正常化可以相互调节,因此,抗血管生成联合免疫,可以提高免疫治疗的有效性,并降低免疫治疗相关不良反应。DRAGON Ⅳ/CAP 05研究即是将抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联合,以期改善患者的治疗效果。DRAGON Ⅳ/CAP 05研究是全球首个评估围术期免疫联合抗血管生成药物和化疗治疗可切除胃或胃食管结合部腺癌的Ⅲ期临床研究。该研究的聪明之处在于使用了低剂量的抗血管生成药物。既往研究显示,低剂量抗血管生成治疗可以改善整体的血管灌注,并在整个肿瘤中形成均匀的灌注血管分布,以使肿瘤血管正常化,从而缓解免疫抑制肿瘤微环境。反之,高剂量的抗血管生成治疗可能会破坏肿瘤血管,从而导致肿瘤细胞缺氧,最终再次处于免疫抑制状态。

从DRAGON Ⅳ/CAP 05研究中可以看到,SOX联合抗血管生成+免疫,病理完全缓解(pCR)率为18.3%,而SOX组的pCR率仅为5.0%,两者具有统计学差异(图8)。

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图8: DRAGON Ⅳ/CAP 05研究主要终点结果

当然,其中尚存诸多难以解释的问题,例如这种疗效究竟是由免疫、抗血管还是两者联合所致?我们是否应该进行交叉研究进行比较。的确,我们在其他研究中亦观察到类似的研究结果,但DRAGON Ⅳ/CAP 05研究中的差异更为显著,或许这是细胞毒性药物所带来的整体生存获益。此外,在KEYNOTE-585研究的pCR中亦存在类似的疗效。那么,这种缓解率的改善,最终能否转化成远期生存的获益?这也是一个问题。不论如何,在KEYNOTE-585研究所纳入的人群中,考虑采用该联合治疗可以带来获益,但尚需更多数据进行验证。

总体而言,在局部进展期胃癌中,围术期治疗优于传统的术后辅助治疗。晚期胃癌化疗联合免疫或联合抗血管生成,或可改善患者结局,但尚需更多的远期生存数据加以证实。

大家可以自行下载对应幻灯,再配合本音频听,效果更好。

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责任编辑:Jelly
排版编辑:xiaodong
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2023年12月08日
吴枫阳
湖北省肿瘤医院 | 消化内科
局部晚期胃或胃食管结合部腺癌围术期治疗策略优化