乳腺癌已成为威胁中国女性健康的第一大恶性肿瘤，发病率呈逐年增长趋势，且发病年龄趋于年轻化。对于激素受体阳性（HR+）早期乳腺癌的绝经前妇女，在辅助内分泌治疗中增加卵巢功能抑制（OFS）已被证明可以降低复发风险并改善总体生存率[1]。
绝经前妇女OFS可以通过以下方法实现：（a）定期进行注射性激素释放激素类似物/激动剂（GnRHa）；（b）放疗诱导卵巢消融；（c）手术（双侧输卵管-卵巢切除术）来实现。GnRHa通过在垂体-下丘脑-卵巢轴上的负反馈机制抑制卵巢类固醇生成，使垂体性腺细胞暴露于持续浓度的GnRH（与内源性脉冲分泌相反）导致促性腺激素减少，从而抑制卵巢雌激素的产生[2]。在SOFT研究中，绝大多数参与者（81%）完全通过每月注射GnRHa接受OFS；然而，大约四分之一的人因不良事件中断了辅助内分泌治疗或早期停用了辅助内分泌治疗[3]。GnRHa的使用与更年期症状（潮热、情绪紊乱、性功能障碍和体重增加）的发生率较高相关，这些症状对生活质量产生负面影响[4]。骨密度加速丧失导致骨质疏松/骨质疏松性骨折也是一种潜在的毒性[5]。
在临床中，OFS辅助内分泌治疗的依从性是一个重大挑战，可能会影响乳腺癌患者预后。此外，频繁、长期注射可能会增加遗漏、延迟或早期停用GnRHa。一些女性可能更倾向于选择其他OFS方法，例如双侧输卵管卵巢切除术。为此，有研究者描述了绝经前HR+乳腺癌患者OFS辅助治疗选择和依从性方面的真实世界经验[6]。
方法
研究者分析了2000年1月至2017年12月期间，患有非转移性HR+乳腺癌的绝经前妇女的诊疗记录。参与者接受了每月一次的GnRHa辅助治疗。收集的数据包括人口学资料、临床病理学特征以及OFS的依从性和副作用。将依从性不佳性定义为在三年内因为除切换到另一种OFS外的其他原因而停止使用GnRHa，延迟超过7天未服药，或者漏服一次。用卡方检验来评估临床特征与结果之间的关联。
结果
共有325名患者符合资格。其中，119名（37%）患者对GnRHa依从性不佳；137名（42%）患者在初次使用GnRHa后进行了手术。与继续使用GnRHa的患者相比，选择手术的患者出现潮热（74% vs 48%，p < 0.001）、关节痛（46% vs 30%，p = 0.003）和阴道干燥（37% vs 21%，p = 0.001）明显更多。
分析
研究者观察到超过三分之一的患者GnRHa（119，37%）依从性不佳。值得注意的是，此项研究中绝大多数患者的诊断年龄都在40岁以上（234，74%）。早期停药和不坚持辅助治疗与预后不良相关[7]。尽管个别因素影响GnRHa治疗的依从性，但有证据表明，在绝经前HR+乳腺癌女性中，有很大一部分会选择定期注射GnRHa以实现OFS。
研究者发现，在研究机构接受辅助GnRHa治疗的所有患者中，几乎一半的患者最终选择进行手术OFS，因为每月注射GnRHa会带来诸多不便。
在临床实践中，从药物OFS转变为非药物性选择的比率的确很高。
该研究还表明，药物毒性可能也会影响患者决策。但接受双侧输卵管卵巢切除术治疗的患者更容易出现与治疗相关的不良反应，如潮热、关节痛和阴道干燥等由辅助内分泌治疗引起的症状。另外，可能在出现某些副作用的患者中更频繁地出现漏服/延迟给药的情况，从而引起对卵巢抑制不足和需要手术切除的担忧。虽然这项研究在解决患者选择之间的因果关系方面有限，但研究已发现表明，与每月GnRHa相关的治疗毒性可能是影响患者接受双侧卵巢切除术的促成因素。有研究者提议采用每三个月一次的替代方案来增加患者治疗的方便性和依从性。然而，支持这种方法的证据仍然有限。对于同时接受芳香酶抑制剂治疗的患者来说，这尤其成问题。
基于对辅助OFS的依从率不佳，未来的研究应专注于改善患者依从性的新干预措施。一种策略是针对已知的内分泌治疗停药预测因子。在一项对3395名患者的回顾性研究中，多种危险因素与辅助内分泌治疗停药风险较高相关，包括较高的基线合并症指数、年龄小于40岁和使用某些药物，包括镇痛药、镇静剂和抗抑郁药。在开始辅助内分泌治疗之前存在的抑郁症也与依从性不佳有关。此外，内分泌治疗的依从性可受到社会经济和人口因素的影响。卡罗莱纳州乳腺癌研究发现，这些健康差异会对内分泌治疗依从性造成影响。此外，性副作用也是依从性不佳的预测因子。在一项针对年轻乳腺癌患者中与OFS相关的性功能障碍的个性化心理社会干预（包括康复、锻炼、正念和电话随访）的单一臂试点研究中，干预后性功能有显著改善。改善内分泌治疗依从性的行为干预也是研究的热点领域。针对依从性不佳的预测因子的个性化实践和改善症状管理对于促进OFS治疗和改善绝经前女性的乳腺癌生存率至关重要[8，9]。
结论
在临床中，辅助GnRHa的应用面临着挑战。超过三分之一的患者对辅助GnRHa依从性不佳，并且并且几乎一半开始使用 GnRHa 的患者随后接受了手术。这些数据也反映了OFS的临床治疗模式。此外，治疗毒性可能影响患者对OFS方式的选择。针对GnRHa辅助治疗依从性不佳的预测因素的个性化实践对于优化患者症状、依从性和生存率至关重要。
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